Tester sikkerheten til kreftmedisinene Tazemetostat og Belinostat hos pasienter med lymfomer som har motstått behandling

Inklusjonskriterier:

• DOSESEKALERINGSFASE: Pasienter med residiverende eller refraktær lymfom
• DOSEKSPANSJONSFASE: Pasienter med residiverende eller refraktært transformert lymfom eller GCB-DLBCL som definert av Hans kriterier. Like antall pasienter vil bli registrert i en av 2 armer: (1) mutert EZH2 eller (2) villtype EZH2. EZH2-mutasjoner vil bli identifisert ved polymerasekjedereaksjon (PCR)
• Pasienter skal ikke være kvalifisert for, eller ha nektet, stamcelletransplantasjon
• Pasienter som har gjennomgått 1-5 tidligere behandlinger av enhver type (progresjon etter transplantasjon/cellulær terapi tillatt) er kvalifisert
• Pasienter må ha målbar sykdom i henhold til Lugano-klassifiseringen
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av tazemetostat i kombinasjon med belinostat hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mcL

  • Hvis det er dokumentert lymfomatøs involvering av benmargen, vurdert ved benmargsbiopsi innen 90 dager før registrering, bør deltakerne ha: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Blodplater >= 75 000/mcL

  • Hvis det er dokumentert lymfomatøs involvering av benmargen, vurdert ved benmargsbiopsi innen 90 dager før registrering, bør deltakerne ha: blodplater >= 50 x 10^9/L
• Total bilirubin =< 2,5 institusjonell øvre normalgrense (ULN); med mindre det skyldes Gilberts sykdom, hemolyse eller lymfomatøs involvering av leveren
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell ULN
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter sentralnervesystem (CNS)-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien. Pasienter hvis lymfom har forvandlet seg fra en mindre aggressiv histologi, forblir kvalifiserte
• Pasienter bør være New York Heart Association funksjonell klassifisering av klasse II eller bedre
• Pasienter må ha et QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) =< 450 msek.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Effekten av tazemetostat og belinostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen . Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført tazemetostat- og belinostatadministrering
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert
• Pasienter som tidligere har fått kjemoterapi eller strålebehandling må ha fullført sin siste behandling minst 2 uker før de går inn i studien. Rituximab gitt mellom EZH2-analyse og oppstart av studiemedikamenter vil være tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS), inkludert lymfomatøs meningitt, da studiemedikamentene ikke er kjent for å effektivt behandle CNS-sykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet belinostat eller tazemetostat, eller til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som disse midlene
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke eller moderate hemmere eller indusere av CYP3A4 innen 14 dager før studiebehandling er ikke kvalifisert. Pasienter som får sterke UGT1A1-hemmere er ikke kvalifiserte på grunn av forventet økt eksponering for belinostat og potensial for økt toksisitet. Fordi listen over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Pasienter med kjente UGT1A1 genetiske polymorfismer, som UGT1A1*28, ekskluderes da de kan ha redusert UGTA1A-aktivitet og kan ha risiko for økt eksponering for belinostat
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi belinostat, som en HDAC-hemmer, og tazemetostat, som en EZH2-hemmer, begge har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med belinostat og tazemetostat, bør amming avbrytes hvis moren behandles med belinostat og tazemetostat. Kvinner i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditetstest for å være kvalifisert for denne studien
• Systemiske steroider som ikke er stabilisert til tilsvarende =< 10 mg/dag prednison før starten av studiemedikamentene
• Har trombocytopeni, nøytropeni eller anemi av grad >= 3 (per Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-kriterier) eller en tidligere historie med myeloide maligniteter, inkludert myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Har avvik som er kjent for å være assosiert med MDS (f. 5q delesjon [del 5q], kromosom 7 abnormitet [chr 7 abn]) og multiple primære neoplasmer (MPN) (f.eks. JAK2 V617F) observert i cytogenetisk testing og deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering
• Har en tidligere historie med T-lymfoblastisk lymfom/T akutt lymfatisk leukemi (T-LBL/T-ALL)