Prüfung der Sicherheit der Krebsmedikamente Tazemetostat und Belinostat bei Patienten mit Lymphomen, die sich der Behandlung widersetzt haben

Einschlusskriterien:

• DOSEESSKALATIONSPHASE: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom
• DOSE EXPANSIONSPHASE: Patienten mit rezidiviertem oder refraktär transformiertem Lymphom oder GCB-DLBCL, wie durch die Hans-Kriterien definiert. Eine gleiche Anzahl von Patienten wird in einen von zwei Armen aufgenommen: (1) mutiertes EZH2 oder (2) Wildtyp-EZH2. EZH2-Mutationen werden durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) identifiziert
• Patienten dürfen nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen oder eine Stammzelltransplantation abgelehnt haben
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die sich 1–5 vorherigen Behandlungen jeglicher Art unterzogen haben (Progression nach Transplantation/Zelltherapie erlaubt).
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß der Lugano-Klassifikation haben
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Tazemetostat in Kombination mit Belinostat bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/μl

  • Wenn innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung eine dokumentierte lymphomatöse Beteiligung des Knochenmarks anhand einer Knochenmarkbiopsie festgestellt wurde, sollten die Teilnehmer Folgendes aufweisen: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Blutplättchen >= 75.000/μl

  • Wenn innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung eine dokumentierte lymphomatöse Beteiligung des Knochenmarks anhand einer Knochenmarkbiopsie festgestellt wurde, sollten die Teilnehmer Folgendes aufweisen: Blutplättchen >= 50 x 10^9/l
• Gesamtbilirubin = < 2,5 institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN); außer aufgrund von Gilbert-Krankheit, Hämolyse oder lymphomatöser Beteiligung der Leber
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 39 ml/min/1,73 m^2
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Patienten, deren Lymphom sich von einer weniger aggressiven Histologie verändert hat, bleiben teilnahmeberechtigt
• Die Patienten sollten der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association der Klasse II oder besser entsprechen
• Die Patienten müssen ein QT-Intervall aufweisen, das durch die Fridericia-Formel (QTcF) = < 450 ms korrigiert wird
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Die Auswirkungen von Tazemetostat und Belinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Tazemetostat und Belinostat eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnahmeberechtigt sind auch urteilsunfähige Teilnehmende, denen ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) und/oder Angehöriger zur Verfügung stehen
• Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, müssen ihre letzte Behandlung mindestens 2 Wochen vor Eintritt in die Studie abgeschlossen haben. Rituximab, das zwischen der EZH2-Analyse und dem Beginn der Studienmedikation verabreicht wird, ist erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich lymphomatöser Meningitis, da die Studienmedikamente nicht dafür bekannt sind, ZNS-Erkrankungen wirksam zu behandeln
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Belinostat oder Tazemetostat oder auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie diese Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die starke UGT1A1-Hemmer erhalten, sind aufgrund der zu erwartenden erhöhten Belinostat-Exposition und des Potenzials für eine erhöhte Toxizität nicht geeignet. Da sich die Liste dieser Mittel ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit bekannten genetischen UGT1A1-Polymorphismen, wie z. B. UGT1A1*28, sind ausgeschlossen, da sie eine verringerte UGTA1A-Aktivität aufweisen können und möglicherweise einem Risiko für eine erhöhte Belinostat-Exposition ausgesetzt sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Belinostat als HDAC-Hemmer und Tazemetostat als EZH2-Hemmer beide das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Belinostat und Tazemetostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Belinostat und Tazemetostat behandelt wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben, um an dieser Studie teilnehmen zu können
• Systemische Steroide, die vor Beginn der Studienmedikation nicht auf das Äquivalent von =< 10 mg/Tag Prednison stabilisiert wurden
• Hat Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie Grad >= 3 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0-Kriterien) oder eine Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)
• Hat Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit MDS in Verbindung stehen (z. 5q-Deletion [del 5q], Chromosom-7-Anomalie [chr 7 abn]) und multiple primäre Neoplasien (MPN) (z. JAK2 V617F), die bei zytogenetischen Tests und der Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung beobachtet wurden
• Hat eine Vorgeschichte von T-lymphoblastischem Lymphom/T-akuter lymphoblastischer Leukämie (T-LBL/T-ALL)