Prueba de seguridad de los medicamentos contra el cáncer tazemetostat y belinostat en pacientes con linfomas que han resistido el tratamiento

Criterios de inclusión:

• FASE DE ESCALAMIENTO DE DOSIS: Pacientes con linfoma en recaída o refractario
• FASE DE EXPANSIÓN DE LA DOSIS: Pacientes con linfoma transformado en recaída o refractario o GCB-DLBCL según lo definido por los criterios de Hans. Se inscribirá un número igual de pacientes en uno de los 2 brazos: (1) EZH2 mutado o (2) EZH2 de tipo salvaje. Las mutaciones de EZH2 se identificarán mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Los pacientes no deben ser elegibles para el trasplante de células madre o no haberlo rechazado.
• Los pacientes que se hayan sometido a 1-5 tratamientos previos de cualquier tipo (se permite la progresión después del trasplante/terapia celular) son elegibles
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la clasificación de Lugano
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de tazemetostat en combinación con belinostat en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mcL

  • Si hay afectación linfomatosa documentada de la médula ósea evaluada mediante biopsia de médula ósea dentro de los 90 días anteriores al registro, los participantes deben tener: ANC >= 0,75 × 10^9/L

• Plaquetas >= 75.000/mcL

  • Si hay afectación linfomatosa documentada de la médula ósea evaluada mediante biopsia de médula ósea dentro de los 90 días anteriores al registro, los participantes deben tener: plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Bilirrubina total = < 2,5 límite superior institucional de la normalidad (LSN); a menos que se deba a enfermedad de Gilbert, hemólisis o afectación linfomatosa del hígado
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 39 ml/min/1,73 m ^ 2
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Los pacientes cuyo linfoma se ha transformado de una histología menos agresiva siguen siendo elegibles
• Los pacientes deben estar en la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase II o mejor
• Los pacientes deben tener un intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) =< 450 mseg
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Se desconocen los efectos de tazemetostat y belinostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. . Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de tazemetostat y belinostat.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con capacidad de decisión disminuida que cuenten con un representante legalmente autorizado (LAR) y/o familiar disponible.
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia previa deben haber completado su último tratamiento al menos 2 semanas antes de ingresar al estudio. Se permitirá el rituximab administrado entre el análisis de EZH2 y el inicio de los medicamentos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), incluida la meningitis linfomatosa, ya que no se sabe que los fármacos del estudio traten eficazmente la enfermedad del SNC.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a belinostat o tazemetostat, o a compuestos de composición química o biológica similar a estos agentes
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio no son elegibles. Los pacientes que reciben inhibidores potentes de UGT1A1 no son elegibles debido a la mayor exposición esperada a belinostat y al potencial de mayor toxicidad. Debido a que la lista de estos agentes cambia constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Se excluyen los pacientes con polimorfismos genéticos UGT1A1 conocidos, como UGT1A1*28, ya que pueden tener una actividad reducida de UGTA1A y pueden estar en riesgo de una mayor exposición a belinostat.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque belinostat, como inhibidor de HDAC, y tazemetostat, como inhibidor de EZH2, tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con belinostat y tazemetostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con belinostat y tazemetostat. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa para ser elegibles para este estudio.
• Esteroides sistémicos que no se han estabilizado al equivalente de =< 10 mg/día de prednisona antes del inicio de los fármacos del estudio
• Tiene trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado >= 3 (según los criterios de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) o antecedentes de neoplasias malignas mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (MDS)
• Tiene anomalías que se sabe que están asociadas con SMD (p. deleción 5q [del 5q], anomalía del cromosoma 7 [chr 7 abn]) y neoplasias primarias múltiples (NMP) (p. JAK2 V617F) observado en pruebas citogenéticas y secuenciación de ácido desoxirribonucleico (ADN)
• Tiene antecedentes de linfoma linfoblástico T/leucemia linfoblástica aguda T (T-LBL/T-ALL)