Testando a segurança dos medicamentos anticâncer Tazemetostat e Belinostat em pacientes com linfomas que resistiram ao tratamento

Critério de inclusão:

• FASE DE AUMENTO DE DOSE: Pacientes com linfoma recidivante ou refratário
• FASE DE EXPANSÃO DA DOSE: Pacientes com linfoma recidivante ou transformado refratário ou GCB-DLBCL conforme definido pelos critérios de Hans. Números iguais de pacientes serão inscritos em um dos 2 braços: (1) EZH2 mutante ou (2) EZH2 de tipo selvagem. As mutações EZH2 serão identificadas por reação em cadeia da polimerase (PCR)
• Os pacientes não devem ser elegíveis para, ou ter recusado, transplante de células-tronco
• Pacientes que passaram por 1-5 tratamentos anteriores de qualquer tipo (permitida a progressão após transplante/terapia celular) são elegíveis
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com a classificação de Lugano
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de tazemetostat em combinação com belinostat em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mcL

  • Se houver envolvimento linfomatoso documentado da medula óssea conforme avaliado por biópsia de medula óssea dentro de 90 dias antes do registro, os participantes devem ter: CAN >= 0,75 × 10^9/L

• Plaquetas >= 75.000/mcL

  • Se houver envolvimento linfomatoso documentado da medula óssea, conforme avaliado por biópsia de medula óssea dentro de 90 dias antes do registro, os participantes devem ter: plaquetas >= 50 x 10^9/L
• Bilirrubina total =< 2,5 limite superior da normalidade institucional (LSN); a menos que devido à doença de Gilbert, hemólise ou envolvimento linfomatoso do fígado
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 39 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. Pacientes cujo linfoma se transformou de uma histologia menos agressiva permanecem elegíveis
• Os pacientes devem ser da classificação funcional da New York Heart Association de classe II ou melhor
• Os pacientes devem ter um intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) = < 450 mseg
• Capaz de engolir e reter medicamentos administrados por via oral e não apresentar anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Os efeitos do tazemetostat e do belinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo . Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de tazemetostat e belinostat
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Os pacientes que receberam quimioterapia ou radioterapia anteriores devem ter concluído seu último tratamento pelo menos 2 semanas antes de entrar no estudo. O rituximabe administrado entre a análise de EZH2 e o início dos medicamentos do estudo será permitido

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC), incluindo meningite linfomatosa, pois os medicamentos do estudo não são conhecidos por tratar eficazmente a doença do SNC
• História de reações alérgicas atribuídas ao belinostat ou tazemetostat, ou a compostos de composição química ou biológica semelhante a esses agentes
• Os pacientes que receberam quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo não são elegíveis. Os pacientes que recebem fortes inibidores de UGT1A1 não são elegíveis devido ao aumento esperado da exposição ao belinostat e ao potencial de aumento da toxicidade. Como a lista desses agentes está em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com polimorfismos genéticos de UGT1A1 conhecidos, como UGT1A1*28, são excluídos, pois podem ter atividade de UGTA1A reduzida e podem estar em risco de exposição aumentada ao belinostat
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o belinostat, como inibidor de HDAC, e o tazemetostat, como inibidor de EZH2, têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com belinostat e tazemetostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com belinostat e tazemetostat. As mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de urina ou soro negativo para serem elegíveis para este estudo
• Esteróides sistêmicos que não foram estabilizados no equivalente a =< 10 mg/dia de prednisona antes do início dos medicamentos do estudo
• Tem trombocitopenia, neutropenia ou anemia de grau >= 3 (de acordo com os critérios Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) ou qualquer história prévia de malignidades mielóides, incluindo síndrome mielodisplásica (SMD)
• Tem anormalidades sabidamente associadas à SMD (p. deleção 5q [del 5q], anormalidade do cromossomo 7 [chr 7 abn]) e neoplasias primárias múltiplas (MPN) (por exemplo, JAK2 V617F) observado em testes citogenéticos e sequenciamento de ácido desoxirribonucleico (DNA)
• Tem história prévia de linfoma linfoblástico T/leucemia linfoblástica aguda T (T-LBL/T-ALL)