Studie se zvyšováním dávky k posouzení bezpečnosti a farmakokinetiky Nab-Sirolimu u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem a středně závažným poškozením jater

Kritéria pro zařazení:

• Pro všechny pacienty

  1. Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas a splnit požadavky protokolu po dobu trvání studie.
  2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku alespoň 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
  3. Histologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory, které jsou měřitelné nebo neměřitelné.
  4. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

  5. Adekvátní hematologické počty:

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l (podpora růstového faktoru povolena)
     • Počet krevních destiček ≥75 000/mm 3 (75 × 10 9 /l) (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
     • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)

  6. Clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice:

     Clearance kreatininu ≥30 = (140 – věk) × (hmotnost[kg] / (72 x SCr[ml/min]_ x 0,85, pokud jsou ženy)

  7. Sérový triglycerid nalačno musí být ≤ 300 mg/dl; cholesterol v séru nalačno musí být

     ≤350 mg/dl.

  8. Muž nebo netěhotná a nekojící žena:

     • Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce nebo abstinence bez přerušení od 28 dnů před první dávkou po dobu 3 měsíců po poslední dávce a mít negativní výsledek těhotenského testu (moč nebo sérum) při screeningu a po ukončení studie léčba. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když měla podvázání vejcovodů.
     • Pacienti mužského pohlaví musí během účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po poslední dávce dodržovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Druhá forma antikoncepce je nutná, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
  9. Minimálně 4 týdny od velkého chirurgického zákroku, dokončení ozařování nebo dokončení veškeré předchozí systémové protinádorové terapie nebo alespoň 5 poločasů, pokud je předchozí terapie monoterapií s malou molekulou, a v obou případech se adekvátně zotavila z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie (včetně neuropatie) do stupně ≤1. Pro pacienty s normální funkcí jater
  10. Normální funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normy [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] ≤ULN). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater
  11. Středně těžké poškození jater (celkový bilirubin 1,5-3,0 × ULN a jakákoli úroveň AST)

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupili předchozí léčbu inhibitorem mTOR během 4 týdnů před první dávkou.

2. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast, včetně:

   1. Pacienti s meningeální karcinomatózou, leptomeningeální karcinomatózou, kompresí míchy, neléčenými mozkovými metastázami nebo symptomatickými či nestabilními mozkovými metastázami. Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými metastázami (definovanými jako asymptomatické nebo bez potřeby vysokých dávek [definovaných jako dexamethason 10 mg denně nebo vyšší] nebo zvyšující se dávkou systémových kortikosteroidů) a bez bezprostřední potřeby radiační terapie jsou způsobilí. Pokud je to vhodné, pacienti musí před posouzením způsobilosti absolvovat radiační terapii mozku a adekvátně se zotavit z jakékoli související toxicity a/nebo komplikací. U pacientů, kteří podstoupili předchozí radiační terapii, by vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) po léčbě nemělo vykazovat žádné zvýšení velikosti/objemu mozkových lézí.
   2. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association, NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před první léčbou ve studii, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění.
   3. Preexistující závažná porucha funkce plic. Pokud má pacient již existující plicní onemocnění, vhodní pacienti by měli mít spirometrii a difuzní kapacitu pro oxid uhelnatý (DLCO), která je > 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturaci O2, která je > 88 % v klidu na pokoji. vzduchu (Poznámka: spirometrie a testy funkce plic [PFT] se nemusí provádět, pokud to není klinicky indikováno).
   4. Nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií. Všimněte si, že kontrolované nemelanomové rakoviny kůže, karcinom in situ děložního čípku, resekovaný náhodný karcinom prostaty nebo jiný adekvátně léčený karcinom in situ mohou být způsobilé po zdokumentované diskusi s lékařským monitorem.
   5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg).
   6. Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění a/nebo pneumonitidy nebo plicní hypertenze.
   7. Jedinci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou z této studie vyloučeni, protože kombinovaná antiretrovirová terapie by mohla potenciálně vést k významným farmakokinetickým interakcím. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku závažných infekcí v důsledku imunosupresivních účinků inhibice mTOR.
   8. Aktivní hepatitida B nebo hepatitida C s detekovatelnou virovou zátěží. Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů.
3. Máte aktivní závažnou infekci (stupeň ≥3) vyžadující intravenózní (IV) antibiotika (pro vysvětlení kontaktujte lékaře).
4. Vysoké dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu) nejsou povoleny během 2 týdnů po první dávce. Jsou však povoleny inhalační, intranazální, intraartikulární a topické steroidy.
5. Máte v anamnéze Gilbertovu chorobu.

6. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího pacienta vystavila nepřijatelnému riziku nebo by způsobila, že se pacient nebude pravděpodobně plně účastnit nebo dodržovat postupy studie.

   Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater

7. Měl klinickou exacerbaci onemocnění jater během 2 týdnů před první dávkou (tj. bolest břicha, nevolnost, zvracení, anorexie nebo horečka).
8. Mít klinicky prokazatelný, napjatý ascites.
9. Měl známky akutní virové hepatitidy během 1 měsíce před první dávkou.
10. Mají známky hepatorenálního syndromu.
11. Mají transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat.
12. Mít aktivní fázi 3 nebo 4 encefalopatie.