Estudio de escalada de dosis para evaluar la seguridad y la farmacocinética de Nab-sirolimus en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos e insuficiencia hepática moderada

Criterios de inclusión:

• Para todos los pacientes

  1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo durante la duración del estudio.
  2. Pacientes masculinos o femeninos con al menos 18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
  3. Tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente que son medibles o no medibles.
  4. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

  5. Recuentos hematológicos adecuados:

     • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (se permite el apoyo del factor de crecimiento)
     • Recuento de plaquetas ≥75.000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)
     • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)

  6. Depuración de creatinina ≥30 ml/min según la evaluación de la ecuación de Cockcroft-Gault:

     Aclaramiento de creatinina ≥30 = (140 - edad) × (peso [kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, si es mujer

  7. Los triglicéridos séricos en ayunas deben ser ≤300 mg/dL; El colesterol sérico en ayunas debe ser

     ≤350 mg/dl.

  8. Hombre o mujer no embarazada y no lactante:

     • Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o abstinencia sin interrupción desde 28 días antes de la primera dosis hasta 3 meses después de la última dosis y tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (orina o suero) en la selección y después del final del estudio. tratamiento. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si ha tenido una ligadura de trompas.
     • Los pacientes masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. Se requiere una segunda forma de control de la natalidad incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
  9. Mínimo de 4 semanas desde la cirugía mayor, la finalización de la radiación o la finalización de toda la terapia anticancerígena sistémica anterior, o al menos 5 vidas medias si la terapia anterior es una terapia de molécula pequeña de un solo agente y, en cualquier caso, se recuperó adecuadamente de la fase aguda. toxicidades de cualquier terapia previa (incluida la neuropatía) a Grado ≤1. Para pacientes con función hepática normal
  10. Función hepática normal (bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] ≤ LSN). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada
  11. Insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total 1,5-3,0 × ULN y cualquier nivel de AST)

Criterio de exclusión:

1. Recibió tratamiento previo con un inhibidor de mTOR dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

2. Pacientes que tengan cualquier condición médica o psiquiátrica severa y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación, incluyendo:

   1. Pacientes con carcinomatosis meníngea, carcinomatosis leptomeníngea, compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales no tratadas o metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables (definidas como asintomáticas o sin requerimiento de dosis altas [definidas como dexametasona 10 mg diarios o más] o dosis crecientes de corticosteroides sistémicos) y sin necesidad inminente de radioterapia son elegibles. Si corresponde, los pacientes deben haber completado la radioterapia cerebral y haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad o complicación asociada antes de la evaluación de elegibilidad. Para los pacientes que han recibido radioterapia previa, la resonancia magnética nuclear (RMN) posterior al tratamiento no debe mostrar un aumento en el tamaño/volumen de la lesión cerebral.
   2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association, NYHA clase III o IV), infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
   3. Función pulmonar gravemente deteriorada preexistente. Si un paciente tiene una afección pulmonar preexistente, los pacientes elegibles deben tener una espirometría y una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) >50 % del valor normal previsto y/o una saturación de O2 >88 % en reposo en la habitación. aire (Nota: no es necesario realizar espirometría y pruebas de función pulmonar [PFT] a menos que esté clínicamente indicado).
   4. Enfermedades médicas no malignas que no estén controladas o cuyo control pueda verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio. Tenga en cuenta que los cánceres de piel no melanoma controlados, el carcinoma in situ del cuello uterino, el cáncer de próstata incidental resecado u otro carcinoma in situ tratado adecuadamente pueden ser elegibles, después de una discusión documentada con el Monitor Médico.
   5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg).
   6. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis, o hipertensión pulmonar.
   7. Las personas con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidas de este estudio, ya que la terapia antirretroviral combinada podría dar lugar a interacciones farmacocinéticas significativas. Además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones graves debido a los efectos inmunosupresores de la inhibición de mTOR.
   8. Hepatitis B o Hepatitis C activa, con carga viral detectable. Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes.
3. Tiene una infección grave activa (Grado ≥3) que requiere antibióticos intravenosos (IV) (comuníquese con el monitor médico para obtener aclaraciones).
4. Los corticosteroides sistémicos en dosis altas (>10 mg de prednisona o su equivalente) no están permitidos dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis. Sin embargo, se permiten esteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos.
5. Tener antecedentes de la enfermedad de Gilbert.

6. Cualquier condición que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo inaceptable o haría que el paciente no participara plenamente o cumpliera con los procedimientos del estudio.

   Para pacientes con insuficiencia hepática moderada

7. Tuvo una exacerbación clínica de la enfermedad hepática dentro del período de 2 semanas antes de la primera dosis (es decir, dolor abdominal, náuseas, vómitos, anorexia o fiebre).
8. Tener ascitis tensa clínicamente demostrable.
9. Tenía evidencia de hepatitis viral aguda dentro de 1 mes antes de la primera dosis.
10. Tener evidencia de síndrome hepatorrenal.
11. Tener una derivación portosistémica intrahepática transyugular.
12. Tiene encefalopatía activa en etapa 3 o 4.