Dózisemelési vizsgálat a Nab-Sirolimus biztonságosságának és farmakokinetikájának felmérésére lokálisan előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Minden betegnek

  1. A vizsgálat időtartama alatt hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni, és megfelel a protokoll követelményeinek.
  2. Férfi vagy nőbetegek a beleegyező nyilatkozat aláírásakor legalább 18 évesek.
  3. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor, amely mérhető vagy nem mérhető.
  4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0, 1 vagy 2.

  5. Megfelelő hematológiai számok:

     • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (növekedési faktor támogatása megengedett)
     • Thrombocytaszám ≥75 000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatása megengedett)
     • Hemoglobin ≥8,0 g/dl (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatás megengedett)

  6. Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

     Kreatinin-clearance ≥30 = (140 - életkor) × (tömeg[kg] / (72 x SCr[mL/perc]_ x 0,85, ha nő)

  7. Az éhgyomri szérum trigliceridnek ≤300 mg/dl-nek kell lennie; éhomi szérum koleszterin kell

     ≤350 mg/dl.

  8. Férfi vagy nem terhes és nem szoptató nő:

     • A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy megszakítás nélkül nagyon hatékony fogamzásgátlást vagy absztinenciát alkalmaznak az első adag előtt 28 nappal az utolsó adag utáni 3 hónapon keresztül, és negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) eredményt kell mutatniuk a szűréskor és a vizsgálat befejezése után. kezelés. A fogamzásgátlás második formájára akkor is szükség van, ha petevezeték-lekötésen esett át.
     • A férfi betegeknek absztinenciát kell gyakorolniuk, vagy bele kell állniuk az óvszer használatába terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel való szexuális érintkezés során, miközben részt vesznek a vizsgálatban, és az utolsó adag beadását követő 3 hónapon keresztül. A fogamzásgátlás második formájára akkor is szükség van, ha sikeres vazektómián esett át.
  9. Legalább 4 hét a nagy műtét, a sugárkezelés vagy az összes korábbi szisztémás rákellenes terápia befejezése óta, vagy legalább 5 felezési idő, ha az előző terápia egyetlen hatóanyagú kismolekulájú terápia volt, és mindkét esetben megfelelően felépült az akut betegségből bármely korábbi kezelés toxicitása (beleértve a neuropátiát is) ≤1-es fokozatig. Normál májfunkciójú betegek számára
  10. Normál májfunkció (teljes bilirubin ≤ a normál felső határa [ULN] és aszpartát-aminotranszferáz [AST] ≤ULN). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára
  11. Mérsékelt májkárosodás (összes bilirubin 1,5-3,0 × ULN és az AST bármely szintje)

Kizárási kritériumok:

1. Az első adag beadása előtt 4 héttel korábban mTOR-gátlóval kezelték.

2. Betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi vagy pszichiátriai állapotuk van, vagy egyéb olyan állapotuk, amely befolyásolhatja részvételüket, beleértve:

   1. Meningealis carcinomatosisban, leptomeningealis carcinomatosisban, gerincvelő-kompresszióban, kezeletlen agyi metasztázisban vagy tüneti vagy instabil agyi metasztázisban szenvedő betegek. Megjegyzés: Stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek (amelyek tünetmentesek vagy nem igényelnek nagy dózisú [napi 10 mg vagy nagyobb dexametazon] vagy növekvő dózisú szisztémás kortikoszteroid) és közvetlen sugárkezelésre nem szoruló betegek jogosultak. Adott esetben a betegeknek agyi sugárkezelésen kell részt venniük, és megfelelően felépülniük kell minden kapcsolódó toxicitásból és/vagy szövődményből a jogosultság értékelése előtt. Azon betegek esetében, akik korábban sugárkezelésben részesültek, a kezelés utáni mágneses rezonancia képalkotás (MRI) nem mutathatja az agyi elváltozások méretének/térfogatának növekedését.
   2. Instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association, NYHA III. vagy IV. osztály), szívizominfarktus ≤6 hónappal az első vizsgálati kezelés előtt, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség.
   3. Már meglévő súlyosan károsodott tüdőfunkció. Ha a betegnek eleve tüdőbetegsége van, a jogosult betegek spirometriás és szén-monoxid-diffúzációs kapacitásának (DLCO) a normál becsült érték több mint 50%-a és/vagy az O2-telítettség több mint 88%-a kell, hogy legyen nyugalmi állapotban a szobában. levegő (Megjegyzés: a spirometriát és a tüdőfunkciós teszteket [PFT-k] nem kell elvégezni, kivéve, ha klinikailag indokolt).
   4. Nem rosszindulatú orvosi betegségek, amelyek nem kontrollálhatók, vagy amelyek kontrollját veszélyeztetheti a vizsgálati terápiával végzett kezelés. Vegye figyelembe, hogy a kezelt nem melanómás bőrrák, a méhnyak in situ karcinóma, a kimetszett véletlenszerű prosztatarák vagy más megfelelően kezelt in situ karcinóma alkalmas lehet a Medical Monitorral folytatott dokumentált megbeszélés után.
   5. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm).
   6. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség és/vagy tüdőgyulladás vagy pulmonális hipertónia szerepel.
   7. Az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő egyéneket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a kombinált antiretrovirális terápia jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat eredményezhet. Ezen túlmenően, ezek az egyének fokozottan ki vannak téve a súlyos fertőzések kockázatának az mTOR-gátlás immunszuppresszív hatásai miatt.
   8. Aktív hepatitis B vagy Hepatitis C, kimutatható vírusterheléssel. Megjegyzés: A hepatitis B/C kórelőzményének és kockázati tényezőinek részletes felmérését minden beteg esetében el kell végezni a szűrés során.
3. Aktív súlyos (3. fokozatú) fertőzése van, amely intravénás (IV) antibiotikumot igényel (a felvilágosításért forduljon orvoshoz).
4. Nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidok (>10 mg prednizon vagy ennek megfelelője) nem megengedettek az első adagot követő 2 héten belül. Az inhalációs, intranazális, intraartikuláris és helyi szteroidok azonban megengedettek.
5. Volt már Gilbert-betegsége.

6. Minden olyan körülmény, amely a Vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki a beteget, vagy nem valószínű, hogy a beteg teljes mértékben részt vesz a vizsgálati eljárásokban, illetve nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak.

   Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára

7. A májbetegség klinikai súlyosbodása volt az első adagot megelőző 2 héten belül (azaz hasi fájdalom, hányinger, hányás, étvágytalanság vagy láz).
8. Klinikailag kimutatható, feszült ascitese van.
9. Az első adag beadását megelőző 1 hónapon belül akut vírusos hepatitisre utaló jelek voltak.
10. Van bizonyíték a hepatorenalis szindrómára.
11. Transzjuguláris intrahepatikus portoszisztémás söntje van.
12. Aktív 3. vagy 4. stádiumú encephalopathiája van.