Dosiseskaleringsundersøgelse for at vurdere sikkerhed og farmakokinetik af Nab-Sirolimus hos patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer og moderat nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Til alle patienter

  1. Villig og i stand til at give informeret samtykke og overholde protokolkrav i hele undersøgelsens varighed.
  2. Mandlige eller kvindelige patienter, der er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
  3. Histologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, der er målbare eller ikke-målbare.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2.

  5. Tilstrækkelige hæmatologiske tal:

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (understøttelse af vækstfaktor tilladt)
     • Blodpladeantal ≥75.000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte tilladt)
     • Hæmoglobin ≥8,0 g/dL (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte tilladt)

  6. Kreatininclearance ≥30 mL/min vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen:

     Kreatininclearance ≥30 = (140 - alder) × (vægt[kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, hvis hun

  7. Fastende serumtriglycerid skal være ≤300 mg/dL; fastende serum kolesterol skal være

     ≤350 mg/dL.

  8. Mand eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinde:

     • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention eller abstinens uden afbrydelse fra 28 dage før første dosis gennem 3 måneder efter sidste dosis og have et negativt graviditetstest (urin eller serum) resultat ved screening og efter afslutningen af ​​undersøgelsen behandling. En anden form for prævention er påkrævet, selvom hun har haft en tubal ligering.
     • Mandlige patienter skal praktisere afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen og i hele 3 måneder efter sidste dosis. En anden form for prævention er påkrævet, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
  9. Minimum 4 uger siden større operation, afslutning af stråling eller afslutning af al tidligere systemisk anticancerbehandling, eller mindst 5 halveringstider, hvis den tidligere behandling er et enkeltstof-småmolekylært terapeutikum og i begge tilfælde tilstrækkeligt restitueret fra det akutte toksicitet af enhver tidligere behandling (inklusive neuropati) til grad ≤1. Til patienter med normal leverfunktion
  10. Normal leverfunktion (total bilirubin ≤ øvre grænse for normal [ULN] og aspartataminotransferase [AST] ≤ULN). Til patienter med moderat nedsat leverfunktion
  11. Moderat nedsat leverfunktion (total bilirubin 1,5-3,0 × ULN og ethvert niveau af AST)

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget forudgående behandling med en mTOR-hæmmer inden for 4 uger før første dosis.

2. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske eller psykiatriske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse, herunder:

   1. Patienter med meningeal carcinomatose, leptomeningeal carcinomatose, rygmarvskompression, ubehandlede hjernemetastaser eller symptomatiske eller ustabile hjernemetastaser. Bemærk: Patienter med stabile hjernemetastaser (defineret som asymptomatiske eller intet krav om højdosis [defineret som dexamethason 10 mg dagligt eller højere] eller stigende dosis af systemiske kortikosteroider) og uden overhængende behov for strålebehandling er kvalificerede. Hvis det er relevant, skal patienterne have afsluttet hjernestrålebehandling og restitueret tilstrækkeligt fra enhver associeret toksicitet og/eller komplikationer forud for egnethedsvurdering. For patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, bør efterbehandlingsmagnetisk resonansbilleddannelse (MRI)-scanning ikke vise nogen stigning i hjernelæsionens størrelse/volumen.
   2. Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association, NYHA klasse III eller IV), myokardieinfarkt ≤6 måneder før første undersøgelsesbehandling, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom.
   3. Eksisterende alvorligt nedsat lungefunktion. Hvis en patient har en allerede eksisterende lungesygdom, bør kvalificerede patienter have en spirometri og diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO), der er >50 % af den normale forudsagte værdi og/eller O2-mætning, der er >88 % i hvile på værelset luft (Bemærk: spirometri og lungefunktionstests [PFT'er] skal ikke udføres, medmindre det er klinisk indiceret).
   4. Ikke-maligne medicinske sygdomme, der er ukontrollerede, eller hvis kontrol kan blive sat i fare ved behandlingen med undersøgelsesterapien. Bemærk, kontrolleret ikke-melanom hudcancer, carcinom in situ af livmoderhalsen, resekeret tilfældig prostatacancer eller andet tilstrækkeligt behandlet carcinom-in-situ kan være berettiget efter dokumenteret drøftelse med den medicinske monitor.
   5. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg).
   6. Patienter med anamnese med interstitiel lungesygdom og/eller pneumonitis eller pulmonal hypertension.
   7. Personer med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion er udelukket fra denne undersøgelse, da antiretroviral kombinationsbehandling potentielt kan resultere i signifikante farmakokinetiske interaktioner. Derudover har disse individer øget risiko for alvorlige infektioner på grund af de immunsuppressive virkninger af mTOR-hæmning.
   8. Aktiv Hepatitis B eller Hepatitis C, med påviselig viral belastning. Bemærk: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter.
3. Har aktiv alvorlig (grad ≥3) infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika (kontakt lægemonitor for afklaring).
4. Højdosis systemiske kortikosteroider (>10 mg prednison eller tilsvarende) er ikke tilladt inden for 2 uger efter første dosis. Dog er inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske steroider tilladt.
5. Har en historie med Gilberts sygdom.

6. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville sætte patienten i en uacceptabel risiko eller forårsage, at patienten sandsynligvis ikke vil deltage fuldt ud eller overholde undersøgelsesprocedurerne.

   Til patienter med moderat nedsat leverfunktion

7. Havde en klinisk forværring af leversygdom inden for 2-ugers perioden før første dosis (dvs. mavesmerter, kvalme, opkastning, anoreksi eller feber).
8. Har klinisk påviselig, spændt ascites.
9. Havde tegn på akut viral hepatitis inden for 1 måned før første dosis.
10. Har tegn på hepatorenalt syndrom.
11. Har en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt.
12. Har aktiv fase 3 eller 4 encefalopati.