Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Nab-Sirolimus bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren und mäßiger Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

• Für alle Patienten

  1. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und die Protokollanforderungen für die Dauer der Studie einzuhalten.
  2. Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
  3. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, der messbar oder nicht messbar ist.
  4. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.

  5. Angemessene hämatologische Zählungen:

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L (Wachstumsfaktor-Unterstützung erlaubt)
     • Thrombozytenzahl ≥75.000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (Transfusion und/oder Unterstützung durch Wachstumsfaktor erlaubt)
     • Hämoglobin ≥8,0 g/dl (Transfusion und/oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erlaubt)

  6. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung:

     Kreatinin-Clearance ≥30 = (140 – Alter) × (Gewicht [kg] / (72 × SCr [ml/min]_ × 0,85, falls weiblich

  7. Nüchtern-Serumtriglyceride müssen ≤ 300 mg/dL sein; Nüchtern Serumcholesterin muss sein

     ≤350 mg/dl.

  8. Männlich oder nicht schwangere und nicht stillende Frau:

     • Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab 28 Tage vor der ersten Dosis bis 3 Monate nach der letzten Dosis ununterbrochen eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden oder abstinent sein und beim Screening und nach dem Ende der Studie ein negatives Schwangerschaftstestergebnis (Urin oder Serum) haben Behandlung. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist erforderlich, selbst wenn sie eine Eileiterunterbindung hatte.
     • Männliche Patienten müssen während der Teilnahme an der Studie und während der gesamten 3 Monate nach der letzten Dosis während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter Abstinenz üben oder sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden. Eine zweite Form der Empfängnisverhütung ist auch nach erfolgreicher Vasektomie erforderlich.
  9. Mindestens 4 Wochen seit größerer Operation, Abschluss der Bestrahlung oder Abschluss aller vorherigen systemischen Krebstherapien oder mindestens 5 Halbwertszeiten, wenn die vorherige Therapie ein Einzelwirkstoff-Kleinmolekültherapeutikum ist, und in jedem Fall eine angemessene Genesung von der Akuterkrankung Toxizitäten einer früheren Therapie (einschließlich Neuropathie) bis Grad ≤1. Für Patienten mit normaler Leberfunktion
  10. Normale Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwertes [ULN] und Aspartataminotransferase [AST] ≤ULN). Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung
  11. Mäßige Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,5-3,0 × ULN und jede Stufe von AST)

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

2. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme beeinträchtigen könnten, einschließlich:

   1. Patienten mit meningealer Karzinomatose, leptomeningealer Karzinomatose, Rückenmarkskompression, unbehandelten Hirnmetastasen oder symptomatischen oder instabilen Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen (definiert als asymptomatisch oder kein Bedarf für eine hohe Dosis [definiert als Dexamethason 10 mg täglich oder höher] oder steigende Dosen von systemischen Kortikosteroiden) und ohne unmittelbare Notwendigkeit einer Strahlentherapie sind geeignet. Falls zutreffend, müssen die Patienten vor der Eignungsprüfung eine Gehirnbestrahlungstherapie abgeschlossen und sich angemessen von allen damit verbundenen Toxizitäten und/oder Komplikationen erholt haben. Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, sollte die Magnetresonanztomographie (MRT) nach der Behandlung keine Zunahme der Größe/des Volumens der Hirnläsion zeigen.
   2. Instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association, NYHA-Klasse III oder IV), Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienbehandlung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
   3. Vorbestehende stark eingeschränkte Lungenfunktion. Wenn ein Patient eine vorbestehende Lungenerkrankung hat, sollten geeignete Patienten eine Spirometrie- und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von > 50 % des normalen vorhergesagten Werts und/oder eine O2-Sättigung von > 88 % in Ruhe auf Raum haben Luft (Hinweis: Spirometrie und Lungenfunktionstests [PFTs] müssen nicht durchgeführt werden, es sei denn, dies ist klinisch indiziert).
   4. Nicht maligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Behandlung mit dem Studienmedikament gefährdet sein könnte. Beachten Sie, dass kontrollierter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, resezierter zufälliger Prostatakrebs oder andere angemessen behandelte Karzinome in situ nach dokumentierter Diskussion mit dem medizinischen Monitor in Frage kommen können.
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg).
   6. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und/oder Pneumonitis oder pulmonaler Hypertonie in der Vorgeschichte.
   7. Personen mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind von dieser Studie ausgeschlossen, da eine antiretrovirale Kombinationstherapie potenziell zu signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen führen könnte. Darüber hinaus besteht für diese Personen aufgrund der immunsuppressiven Wirkung der mTOR-Hemmung ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen.
   8. Aktive Hepatitis B oder Hepatitis C mit nachweisbarer Viruslast. Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen.
3. Haben Sie eine aktive schwere (Grad ≥ 3) Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert (wenden Sie sich zur Klärung an einen medizinischen Monitor).
4. Hochdosierte systemische Kortikosteroide (>10 mg Prednison oder dessen Äquivalent) sind innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis nicht zulässig. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Steroide sind jedoch erlaubt.
5. Haben Sie eine Geschichte von Gilbert-Krankheit.

6. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzen oder dazu führen würde, dass der Patient wahrscheinlich nicht vollständig an der Studie teilnehmen oder die Studienverfahren einhalten wird.

   Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung

7. Hatte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine klinische Exazerbation einer Lebererkrankung (dh Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie oder Fieber).
8. Haben Sie einen klinisch nachweisbaren, angespannten Aszites.
9. Hatte innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis Anzeichen einer akuten Virushepatitis.
10. Haben Sie Hinweise auf ein hepatorenales Syndrom.
11. Haben Sie einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt.
12. Haben Sie eine aktive Enzephalopathie im Stadium 3 oder 4.