Estudo de escalonamento de dose para avaliar a segurança e a farmacocinética do Nab-Sirolimus em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos e insuficiência hepática moderada

Critério de inclusão:

• Para todos os pacientes

  1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os requisitos do protocolo durante o estudo.
  2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado.
  3. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histologicamente, mensuráveis ​​ou não mensuráveis.
  4. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

  5. Contagens hematológicas adequadas:

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (suporte de fator de crescimento permitido)
     • Contagem de plaquetas ≥75.000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
     • Hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)

  6. Depuração de creatinina ≥30 mL/min conforme avaliado pela equação de Cockcroft-Gault:

     Depuração de creatinina ≥30 = (140 - idade) × (peso[kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, se mulher

  7. triglicérides séricos em jejum devem ser ≤300 mg/dL; colesterol sérico em jejum deve ser

     ≤350 mg/dL.

  8. Homem ou mulher não grávida e não amamentando:

     • As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção altamente eficaz ou abstinência sem interrupção de 28 dias antes da primeira dose durante 3 meses após a última dose e ter um resultado negativo no teste de gravidez (urina ou soro) na triagem e após o final do estudo tratamento. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária mesmo que ela tenha feito uma laqueadura.
     • Os pacientes do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo e durante 3 meses após a última dose. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária, mesmo que ele tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
  9. Mínimo de 4 semanas desde a cirurgia de grande porte, conclusão da radiação ou conclusão de todas as terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores, ou pelo menos 5 meias-vidas se a terapia anterior for um agente terapêutico de molécula pequena de agente único e, em ambos os casos, adequadamente recuperado do quadro agudo toxicidades de qualquer terapia anterior (incluindo neuropatia) para Grau ≤1. Para pacientes com função hepática normal
  10. Função hepática normal (bilirrubina total ≤ limite superior do normal [LSN] e aspartato aminotransferase [AST] ≤ LSN). Para pacientes com insuficiência hepática moderada
  11. Insuficiência hepática moderada (bilirrubina total 1,5-3,0 × LSN e qualquer nível de AST)

Critério de exclusão:

1. Recebeu tratamento prévio com um inibidor de mTOR dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

2. Pacientes com condições médicas ou psiquiátricas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação, incluindo:

   1. Pacientes com carcinomatose meníngea, carcinomatose leptomeníngea, compressão da medula espinhal, metástases cerebrais não tratadas ou metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. Nota: Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​(definidas como assintomáticas ou sem necessidade de altas doses [definidas como dexametasona 10 mg por dia ou superior] ou aumento da dose de corticosteroides sistêmicos) e sem necessidade iminente de radioterapia são elegíveis. Se aplicável, os pacientes devem ter concluído a radioterapia cerebral e se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações associadas antes da avaliação de elegibilidade. Para pacientes que receberam radioterapia prévia, a ressonância magnética (MRI) pós-tratamento não deve mostrar aumento no tamanho/volume da lesão cerebral.
   2. Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association, classe III ou IV da NYHA), infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
   3. Função pulmonar gravemente prejudicada pré-existente. Se um paciente tiver uma condição pulmonar preexistente, os pacientes elegíveis devem ter uma espirometria e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) > 50% do valor normal previsto e/ou saturação de O2 > 88% em repouso no quarto ar (Nota: espirometria e testes de função pulmonar [PFTs] não precisam ser realizados, a menos que clinicamente indicado).
   4. Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo. Observe que cânceres de pele não melanoma controlados, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata incidental ressecado ou outro carcinoma in situ adequadamente tratado podem ser elegíveis, após discussão documentada com o Monitor Médico.
   5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg).
   6. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar.
   7. Indivíduos com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos deste estudo, pois a terapia antirretroviral combinada pode potencialmente resultar em interações farmacocinéticas significativas. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções graves devido aos efeitos imunossupressores da inibição da mTOR.
   8. Hepatite B ou Hepatite C ativa, com carga viral detectável. Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes.
3. Tiver infecção ativa grave (Grau ≥3) que requer antibióticos intravenosos (IV) (entre em contato com o monitor médico para esclarecimentos).
4. Corticosteróides sistêmicos em altas doses (>10 mg de prednisona ou equivalente) não são permitidos dentro de 2 semanas após a primeira dose. No entanto, esteróides inalatórios, intranasais, intra-articulares e tópicos são permitidos.
5. Tem um histórico de doença de Gilbert.

6. Qualquer condição que, na opinião do investigador, coloque o paciente em um risco inaceitável ou faça com que seja improvável que o paciente participe totalmente ou cumpra os procedimentos do estudo.

   Para pacientes com insuficiência hepática moderada

7. Teve uma exacerbação clínica de doença hepática no período de 2 semanas antes da primeira dose (ou seja, dor abdominal, náusea, vômito, anorexia ou febre).
8. Tem ascite tensa clinicamente demonstrável.
9. Teve evidência de hepatite viral aguda dentro de 1 mês antes da primeira dose.
10. Ter evidência de síndrome hepatorrenal.
11. Ter um shunt portossistêmico intra-hepático transjugular.
12. Ter encefalopatia ativa em estágio 3 ou 4.