Dosökningsstudie för att bedöma säkerhet och farmakokinetik för Nab-Sirolimus hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande fasta tumörer och måttligt nedsatt lever

Inklusionskriterier:

• För alla patienter

  1. Vill och kan ge informerat samtycke och följa protokollkraven under studiens varaktighet.
  2. Manliga eller kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
  3. Histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer som är mätbara eller icke-mätbara.
  4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0, 1 eller 2.

  5. Adekvata hematologiska räkningar:

     • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (stöd för tillväxtfaktor tillåtet)
     • Trombocytantal ≥75 000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (transfusion och/eller stöd för tillväxtfaktor tillåts)
     • Hemoglobin ≥8,0 g/dL (transfusions- och/eller tillväxtfaktorstöd tillåtet)

  6. Kreatininclearance ≥30 ml/min bedömt med Cockcroft-Gaults ekvation:

     Kreatininclearance ≥30 = (140 - ålder) × (vikt[kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, om hona

  7. Fastande serumtriglycerid måste vara ≤300 mg/dL; fastande serumkolesterol måste vara

     ≤350 mg/dL.

  8. Man eller icke-gravid och icke-amande kvinna:

     • Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel eller abstinens utan avbrott från 28 dagar före första dosen under 3 månader efter sista dosen och ha ett negativt graviditetstest (urin eller serum) vid screening och efter studiens slut behandling. En andra form av preventivmedel krävs även om hon har haft en tubal ligering.
     • Manliga patienter måste öva avhållsamhet eller gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan de deltar i studien och under hela 3 månader efter sista dosen. En andra form av preventivmedel krävs även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.
  9. Minst 4 veckor efter större operation, avslutad strålning eller fullbordad all tidigare systemisk anticancerterapi, eller minst 5 halveringstider om den tidigare behandlingen är en enskild terapi med små molekyler, och i båda fallen adekvat återhämtad från det akuta toxicitet av någon tidigare behandling (inklusive neuropati) till grad ≤1. För patienter med normal leverfunktion
  10. Normal leverfunktion (total bilirubin ≤ övre normalgräns [ULN] och aspartataminotransferas [ASAT] ≤ULN). För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion
  11. Måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin 1,5-3,0 × ULN och valfri nivå av AST)

Exklusions kriterier:

1. Fick tidigare behandling med en mTOR-hämmare inom 4 veckor före första dosen.

2. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande, inklusive:

   1. Patienter med meningeal carcinomatosis, leptomeningeal carcinomatosis, ryggmärgskompression, obehandlade hjärnmetastaser eller symtomatiska eller instabila hjärnmetastaser. Obs: Patienter med stabila hjärnmetastaser (definierade som asymtomatiska eller inget krav på hög dos [definierad som dexametason 10 mg dagligen eller högre] eller ökande dos av systemiska kortikosteroider) och utan överhängande behov av strålbehandling är berättigade. Om tillämpligt måste patienterna ha genomgått hjärnstrålningsterapi och återhämtat sig adekvat från eventuell associerad toxicitet och/eller komplikationer innan behörighetsbedömningen. För patienter som tidigare har fått strålbehandling bör magnetisk resonanstomografi (MRT) efter behandlingen inte visa någon ökning av hjärnskadans storlek/volym.
   2. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association, NYHA klass III eller IV), hjärtinfarkt ≤6 månader före första studiebehandlingen, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
   3. Redan existerande allvarligt nedsatt lungfunktion. Om en patient har ett redan existerande lungtillstånd bör kvalificerade patienter ha en spirometri och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) som är >50 % av det normala förväntade värdet och/eller O2-mättnad som är >88 % i vila på rummet luft (Obs: spirometri och lungfunktionstester [PFT] behöver inte utföras om det inte är kliniskt indicerat).
   4. Icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av behandlingen med studieterapin. Observera att kontrollerad icke-melanom hudcancer, karcinom in situ i livmoderhalsen, resekerad tillfällig prostatacancer eller annat adekvat behandlat karcinom-in-situ kan vara berättigade, efter dokumenterad diskussion med Medical Monitor.
   5. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg).
   6. Patienter med anamnes på interstitiell lungsjukdom och/eller pneumonit eller pulmonell hypertoni.
   7. Individer med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) exkluderas från denna studie eftersom antiretroviral kombinationsbehandling potentiellt kan resultera i betydande farmakokinetiska interaktioner. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för allvarliga infektioner på grund av de immunsuppressiva effekterna av mTOR-hämning.
   8. Aktiv Hepatit B eller Hepatit C, med detekterbar virusmängd. Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter.
3. Har aktiv allvarlig (Grad ≥3) infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika (kontakta medicinsk monitor för klargörande).
4. Systemiska kortikosteroider i höga doser (>10 mg prednison eller motsvarande) är inte tillåtna inom 2 veckor efter första dosen. Inhalerade, intranasala, intraartikulära och topikala steroider är dock tillåtna.
5. Har en historia av Gilberts sjukdom.

6. Varje tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle utsätta patienten för en oacceptabel risk eller göra att patienten sannolikt inte kommer att delta fullt ut eller följa studieprocedurerna.

   För patienter med måttligt nedsatt leverfunktion

7. Hade en klinisk exacerbation av leversjukdom inom 2-veckorsperioden före första dosen (dvs buksmärtor, illamående, kräkningar, anorexi eller feber).
8. Har kliniskt påvisbar, spänd ascites.
9. Hade tecken på akut viral hepatit inom 1 månad före första dosen.
10. Har bevis på hepatorenalt syndrom.
11. Ha en transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt.
12. Har aktiv stadium 3 eller 4 encefalopati.