Studio di aumento della dose per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di Nab-Sirolimus in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici e compromissione epatica moderata

Criterio di inclusione:

• Per tutti i pazienti

  1. - Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato e rispettare i requisiti del protocollo per la durata dello studio.
  2. Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.
  3. Tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente misurabili o non misurabili.
  4. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.

  5. Conta ematologica adeguata:

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L (supporto del fattore di crescita consentito)
     • Conta piastrinica ≥75.000/mm 3 (75 × 10 9 /L) (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito)
     • Emoglobina ≥8,0 g/dL (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito)

  6. Clearance della creatinina ≥30 ml/min come valutato dall'equazione di Cockcroft-Gault:

     Clearance della creatinina ≥30 = (140 - età) × (peso[kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, se femmina

  7. I trigliceridi sierici a digiuno devono essere ≤300 mg/dL; il colesterolo sierico a digiuno deve essere

     ≤350mg/dL.

  8. Maschio o femmina non incinta e che non allatta:

     • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace o l'astinenza senza interruzione da 28 giorni prima della prima dose per tutti i 3 mesi dopo l'ultima dose e avere un risultato negativo del test di gravidanza (urina o siero) allo screening e dopo la fine dello studio trattamento. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha avuto una legatura delle tube.
     • I pazienti di sesso maschile devono praticare l'astinenza o accettare di utilizzare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose. È necessaria una seconda forma di controllo delle nascite anche se ha subito una vasectomia riuscita.
  9. Almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore, dal completamento della radioterapia o dal completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche, o almeno 5 emivite se la terapia precedente è un singolo agente terapeutico a piccole molecole e in entrambi i casi si è adeguatamente ripreso dall'acuto tossicità di qualsiasi terapia precedente (inclusa la neuropatia) al grado ≤1. Per pazienti con funzionalità epatica normale
  10. Funzionalità epatica normale (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ULN). Per pazienti con insufficienza epatica moderata
  11. Compromissione epatica moderata (bilirubina totale 1,5-3,0 × ULN e qualsiasi livello di AST)

Criteri di esclusione:

1. - Ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR entro 4 settimane prima della prima dose.

2. Pazienti che presentano condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione, tra cui:

   1. Pazienti con carcinomatosi meningea, carcinomatosi leptomeningea, compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali non trattate o metastasi cerebrali sintomatiche o instabili. Nota: sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali stabili (definite come asintomatiche o senza necessità di dosi elevate [definite come desametasone 10 mg al giorno o superiori] o dosi crescenti di corticosteroidi sistemici) e senza necessità imminente di radioterapia. Se applicabile, i pazienti devono aver completato la radioterapia cerebrale e essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze associate prima della valutazione di idoneità. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia, la risonanza magnetica (MRI) post-trattamento non dovrebbe mostrare alcun aumento delle dimensioni/volume della lesione cerebrale.
   2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association, classe NYHA III o IV), infarto del miocardio ≤6 mesi prima del primo trattamento in studio, aritmia cardiaca grave non controllata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa.
   3. Funzione polmonare preesistente gravemente compromessa. Se un paziente ha una condizione polmonare preesistente, i pazienti idonei devono avere una spirometria e una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) >50% del valore normale previsto e/o una saturazione di O2 >88% a riposo in camera aria (Nota: la spirometria e i test di funzionalità polmonare [PFT] non devono essere eseguiti a meno che non sia clinicamente indicato).
   4. Malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio. Si noti che i tumori cutanei non melanoma controllati, il carcinoma in situ della cervice, il carcinoma prostatico incidentale resecato o altri carcinomi in situ adeguatamente trattati possono essere ammissibili, previa discussione documentata con il Medical Monitor.
   5. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg).
   6. Pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale e/o polmonite o ipertensione polmonare.
   7. Gli individui con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi da questo studio poiché la terapia antiretrovirale di combinazione potrebbe potenzialmente provocare significative interazioni farmacocinetiche. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni gravi a causa degli effetti immunosoppressivi dell'inibizione di mTOR.
   8. Epatite attiva B o Epatite C, con carica virale rilevabile. Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio.
3. Avere un'infezione attiva grave (grado ≥3) che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) (contattare il monitor medico per chiarimenti).
4. I corticosteroidi sistemici ad alte dosi (>10 mg di prednisone o suo equivalente) non sono consentiti entro 2 settimane dalla prima dose. Tuttavia, sono consentiti steroidi per via inalatoria, intranasale, intrarticolare e topica.
5. Avere una storia della malattia di Gilbert.

6. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a un rischio inaccettabile o renderebbe improbabile che il paziente partecipi pienamente o rispetti le procedure dello studio.

   Per pazienti con insufficienza epatica moderata

7. Aveva una esacerbazione clinica della malattia del fegato entro il periodo di 2 settimane prima della prima dose (cioè dolore addominale, nausea, vomito, anoressia o febbre).
8. Avere ascite tesa clinicamente dimostrabile.
9. Aveva evidenza di epatite virale acuta entro 1 mese prima della prima dose.
10. Avere evidenza di sindrome epatorenale.
11. Avere uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare.
12. Avere un'encefalopatia di stadio 3 o 4 attiva.