Badanie ze zwiększaniem dawki w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki nab-syrolimusu u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Dla Wszystkich Pacjentów

  1. Chęć i zdolność do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania wymogów protokołu w czasie trwania badania.
  2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
  3. Potwierdzone histologicznie miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, które są mierzalne lub niemierzalne.
  4. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.

  5. Odpowiednie liczby hematologiczne:

     • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l (dozwolone wsparcie czynnika wzrostu)
     • Liczba płytek krwi ≥75 000/mm 3 (75 × 10 9 /l) (dopuszczalna transfuzja i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu)
     • Hemoglobina ≥8,0 g/dl (dozwolona transfuzja i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu)

  6. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min oceniany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta:

     Klirens kreatyniny ≥30 = (140 - wiek) × (waga [kg] / (72 x SCr[mL/min]_ x 0,85, jeśli kobieta

  7. Poziom triglicerydów w surowicy na czczo musi wynosić ≤300 mg/dl; poziom cholesterolu w surowicy na czczo musi być

     ≤350 mg/dl.

  8. Mężczyzna lub kobieta niebędąca w ciąży i niekarmiąca piersią:

     • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji lub nieprzerwaną abstynencję od 28 dni przed przyjęciem pierwszej dawki przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki oraz muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (mocz lub surowica) podczas badania przesiewowego i po zakończeniu badania leczenie. Wymagana jest druga forma kontroli urodzeń, nawet jeśli miała podwiązanie jajowodów.
     • Pacjenci płci męskiej muszą przestrzegać abstynencji lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Konieczna jest druga forma antykoncepcji, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię.
  9. Co najmniej 4 tygodnie od poważnego zabiegu chirurgicznego, zakończenia radioterapii lub zakończenia całej wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej lub co najmniej 5 okresów półtrwania, jeśli wcześniejsza terapia była pojedynczym lekiem drobnocząsteczkowym, oraz w każdym przypadku odpowiednio wyleczona z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (w tym neuropatii) do stopnia ≤1. Dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
  10. Prawidłowa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤ górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ GGN). Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
  11. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita 1,5-3,0 × GGN i dowolny poziom AST)

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał wcześniejsze leczenie inhibitorem mTOR w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

2. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia medyczne lub psychiatryczne lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział, w tym:

   1. Pacjenci z rakiem opon mózgowych, rakiem opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego, nieleczonymi przerzutami do mózgu lub objawowymi lub niestabilnymi przerzutami do mózgu. Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (zdefiniowanymi jako bezobjawowe lub niewymagające dużych dawek [zdefiniowanych jako 10 mg deksametazonu na dobę lub więcej] lub zwiększających się dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów) i bez bezpośredniej potrzeby radioterapii. W stosownych przypadkach pacjenci muszą przejść radioterapię mózgu i odpowiednio wyleczyć się z wszelkich powiązanych działań toksycznych i/lub powikłań przed oceną kwalifikacyjną. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, wykonane po leczeniu badanie rezonansu magnetycznego (MRI) nie powinno wykazywać wzrostu wielkości/objętości zmian w mózgu.
   2. niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA wg NYHA), zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca.
   3. Istniejące wcześniej poważnie upośledzone czynności płuc. Jeśli pacjent ma wcześniej istniejącą chorobę płuc, kwalifikujący się pacjenci powinni mieć spirometrię i zdolność dyfuzyjną dla tlenku węgla (DLCO), która wynosi >50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie O2 >88% w spoczynku w pomieszczeniu powietrza (Uwaga: spirometria i badania czynnościowe płuc [PFT] nie są wymagane, chyba że istnieją wskazania kliniczne).
   4. Niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią. Uwaga: kontrolowane raki skóry inne niż czerniak, rak in situ szyjki macicy, wycięty przypadkowo rak prostaty lub inny odpowiednio leczony rak in situ mogą kwalifikować się po udokumentowanej dyskusji z monitorem medycznym.
   5. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg).
   6. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc i (lub) zapaleniem płuc w wywiadzie lub nadciśnieniem płucnym.
   7. Osoby ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) są wykluczone z tego badania, ponieważ skojarzona terapia przeciwretrowirusowa może potencjalnie skutkować znaczącymi interakcjami farmakokinetycznymi. Ponadto osoby te są narażone na zwiększone ryzyko poważnych infekcji ze względu na immunosupresyjne działanie hamowania mTOR.
   8. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C z wykrywalnym miano wirusa. Uwaga: Podczas badania przesiewowego wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka.
3. Mają czynną ciężką (stopnia ≥3) infekcję wymagającą dożylnego (IV) antybiotyku (skontaktować się z lekarzem prowadzącym w celu wyjaśnienia).
4. Duże dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>10 mg prednizonu lub jego odpowiednika) nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Dozwolone są jednak sterydy wziewne, donosowe, dostawowe i miejscowe.
5. Mieć historię choroby Gilberta.

6. Każdy stan, który w opinii badacza naraziłby pacjenta na niedopuszczalne ryzyko lub uniemożliwiłby pacjentowi pełne uczestnictwo lub przestrzeganie procedur badania.

   Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

7. Wystąpiło kliniczne zaostrzenie choroby wątroby w okresie 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (tj. ból brzucha, nudności, wymioty, jadłowstręt lub gorączka).
8. Mieć klinicznie widoczne, napięte wodobrzusze.
9. Miał objawy ostrego wirusowego zapalenia wątroby w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki.
10. Mają objawy zespołu wątrobowo-nerkowego.
11. Mieć przezszyjny wewnątrzwątrobowy przeciek wrotno-systemowy.
12. Mają aktywną encefalopatię stopnia 3 lub 4.