Loncastuximab Tesirin a Mosunetuzumab pro léčbu relapsu nebo refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce.

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic.

• Buďte ochotni poskytnout tkáň z čerstvého jádra nebo excizní biopsie (prováděné jako standardní péče) nádorové léze před zahájením studijní terapie nebo z diagnostických biopsií nádoru.

  • Pokud nejsou k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk: >= 18 let.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Histologicky potvrzená diagnóza difuzního velkobuněčného B-lymfomu nebo folikulárního lymfomu stupně 3B podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) s hematopatologickým přezkumem na zúčastněném pracovišti. Vhodné jsou podtypy DLBCL včetně transformovaných indolentních lymfomů (TIL) včetně Richterovy transformace, primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu (PMBCL) a B-buněčného lymfomu vysokého stupně jinak nespecifikovaného (HGBCL-NOS).
• Předpokládaná délka života > 12 měsíců.
• Histologicky potvrzená diagnóza difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) nebo folikulárního lymfomu stupně 3B podle klasifikace WHO, s hematopatologickým přezkumem na zúčastněném pracovišti. Vhodné jsou podtypy DLBCL včetně transformovaných indolentních lymfomů (TIL) včetně Richterovy transformace, primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu (PMBCL) a B-buněčného lymfomu vysokého stupně jinak nespecifikovaného (HGBCL-NOS).

• Recidivující nebo refrakterní onemocnění po >= 1 předchozí linii terapie (předchozí terapie zaměřená na CD19 a předchozí transplantace autologních kmenových buněk jsou povoleny).

  • Recidiva v době zápisu do studie musí být potvrzena histologicky (s hematopatologickým přezkumem na zúčastněné instituci). Výjimky mohou být uděleny se souhlasem studie PI.
• Onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo pozitronové emisní tomografie (PET)/CT skenu s jedním nebo více místy onemocnění >= 1,5 cm v nejdelším rozměru.
• Nádor musí být pozitivní na CD19 i CD20 imunohistochemicky po poslední terapii.
• Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do =< 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě

• Bez postižení kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3.

  • (G-CSF může dosáhnout požadavku ANC).

• S postižením kostní dřeně: žádný minimální požadavek na ANC.

  • (G-CSF může dosáhnout požadavku ANC).
• Krevní destičky >= 75 000/mm^3.

• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN).

  • Při postižení jater lymfomem nebo Gilbertovou chorobou: =< 3X ULN.

• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN.

  • Při postižení jater lymfomem: AST = < 5 x ULN.

• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • Při postižení jater lymfomem: ALT = < 5 x ULN .
• Clearance kreatininu >= 40 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) = < 1,5 x ULN.
• Při antikoagulační léčbě: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Pokud nedostáváte antikoagulancia: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN
• Při antikoagulační léčbě: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Souhlas žen ve fertilním věku, že se zdrží heterosexuálního styku nebo použijí dvě adekvátní metody antikoncepce, včetně alespoň 1 metody s mírou selhání < 1 % ročně, po dobu nejméně 28 dnů před 1. dnem cyklu 1, během období léčby (včetně období přerušení léčby) do 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu a 9 měsíců po poslední dávce loncastuximab tesirinu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček. Souhlas mužů zdržet se heterosexuálního styku nebo používat kondom s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu a 6 měsíců po poslední dávce loncastuximabu tesirin. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

  • Potenciální plodnost je definována jako neexistence chirurgické sterilizace (muži a ženy) nebo absence menstruace po dobu > 1 roku (pouze ženy) bez jiné identifikované příčiny než menopauzy.
  • Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedenou a správnou hormonální antikoncepci obsahující pouze gestagen, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu. Poznámka: Kombinovaná perorální antikoncepce se nedoporučuje.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba loncastuximab tesirinem.
• Předchozí léčba mosunetuzumabem nebo jinými bispecifickými protilátkami zaměřenými na CD20.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Předchozí použití jakékoli monoklonální protilátky, radioimunokonjugátu nebo ADC během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Léčba jakýmkoli chemoterapeutickým činidlem nebo léčba jakýmkoli jiným protirakovinným činidlem (zkušebním nebo jiným) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před 1. dnem protokolární terapie.

• Léčba radioterapií během 2 týdnů před 1. dnem protokolární terapie.

  • Pokud pacienti podstoupili radioterapii během 4 týdnů před 1. dnem protokolární terapie, pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi mimo pole záření. Pacienti, kteří mají pouze jednu měřitelnou lézi, která byla dříve ozářena, ale následně progredovala, jsou způsobilí.
• Autologní transplantace kmenových buněk (SCT) během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Předchozí léčba chimérickými antigenními receptorovými T buňkami (CAR-T) během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Živá vakcína během 30 dnů před 1. dnem protokolární terapie.
• Souběžná výzkumná terapie.
• Nežádoucí účinky imunitního systému související s léčbou související s předchozími imunoterapeutickými činidly (např. terapie inhibitory imunitního kontrolního bodu). Poznámka: U určitých předchozích léčeb, jako jsou terapie CAR-T lymfocyty, mohou být pacienti s předchozími nežádoucími účinky stupně >= 3 souvisejícími s imunitou (např. CRS) povoleni po projednání a schválení ze strany studie PI.

• Systémová terapie steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie pro kontrolu symptomů lymfomu musí být snížena na =< 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Výjimky jsou:

  • Inhalační nebo topické steroidy
  • Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze
  • Použití fyziologických dávek kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience
• Známá přecitlivělost na biofarmaceutikum produkované v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO) nebo historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky.
• Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru (tj. ascites vyžadující drenáž nebo pleurální výpotek, který buď vyžaduje drenáž, nebo je spojen s dušností).
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
• Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze.
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie.
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s prodělanou infekcí HBV (definovanou jako negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb]) jsou způsobilí, pokud není deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV detekovatelná. Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, jsou způsobilí, pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici.
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty, které mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou virovou zátěž HIV s CD4 > 200 a užívají léky HAART, jsou povoleny. Testování se provádí pouze u pacientů s podezřením na infekce nebo expozici.
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně leptomeningeálního postižení.
• Anamnéza erythrema multiforme, vyrážka >= 3. stupně nebo tvorba puchýřů po předchozí léčbě imunomodulačními deriváty.
• Symptomatické srdeční onemocnění (včetně symptomatické ventrikulární dysfunkce, symptomatického onemocnění koronárních tepen a symptomatických arytmií), cerebrovaskulární příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců.
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, mnohočetné skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být způsobilí.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Vhodné mohou být pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním, autoimunitní hemolytické anémie nebo jiných stabilních autoimunitních onemocnění.
• Nedávný velký chirurgický zákrok (během 4 týdnů) před zahájením protokolární terapie, jiný než pro diagnózu.

• Anamnéza jiné primární malignity, která nebyla v remisi po dobu alespoň 2 let, s následujícími výjimkami:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnový) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií hlídejte a čekejte
  • Pokud se očekává, že malignita nebude vyžadovat žádnou léčbu po dobu alespoň 2 let (tato výjimka by měla být projednána s PI studie).
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie.
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou).