Loncastuximab Tesirin und Mosunetuzumab zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem frischen Kern oder einer Exzisionsbiopsie (durchgeführt als Behandlungsstandard) einer Tumorläsion vor Beginn der Studientherapie oder aus diagnostischen Tumorbiopsien bereitzustellen.

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden.
• Alter: >= 18 Jahre.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms oder eines follikulären Lymphoms Grad 3B gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung. Subtypen von DLBCL, einschließlich transformierter indolenter Lymphome (TIL), einschließlich Richter-Transformation, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) und nicht anderweitig spezifiziertes hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL-NOS), sind förderfähig.
• Lebenserwartung > 12 Monate.
• Histologisch bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) oder eines follikulären Lymphoms Grad 3B gemäß der WHO-Klassifikation mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung. Subtypen von DLBCL, einschließlich transformierter indolenter Lymphome (TIL), einschließlich Richter-Transformation, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) und nicht anderweitig spezifiziertes hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL-NOS), sind förderfähig.

• Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach >= 1 vorheriger Therapielinie (vorherige CD19-gerichtete Therapie und vorherige autologe Stammzelltransplantation sind erlaubt).

  • Der Rückfall zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung muss histologisch bestätigt sein (mit hämatopathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung). Ausnahmen können mit Genehmigung des Studien-PI gewährt werden.
• Messbare Krankheit durch Computertomographie (CT) oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT-Scan mit einer oder mehreren Krankheitsstellen >= 1,5 cm in der längsten Abmessung.
• Der Tumor muss nach der letzten Therapie sowohl für CD19 als auch für CD20 immunhistochemisch positiv sein.
• Vollständig erholt von den akuten toxischen Wirkungen (außer Alopezie) auf =< Grad 1 nach vorheriger Krebstherapie

• Ohne Beteiligung des Knochenmarks: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3.

  • (G-CSF darf ANC-Anforderungen erfüllen).

• Bei Knochenmarkbeteiligung: keine ANC-Mindestanforderung.

  • (G-CSF darf ANC-Anforderungen erfüllen).
• Blutplättchen >= 75.000/mm^3.

• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  • Bei Leberbeteiligung durch Lymphom oder Gilbert-Krankheit: =< 3X ULN.

• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN.

  • Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: AST = < 5 x ULN.

• Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN.

  • Bei Leberbeteiligung durch Lymphom: ALT = < 5 x ULN.
• Kreatinin-Clearance von >= 40 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder Cockcroft-Gault-Formel
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN.
• Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN
• Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter, während mindestens 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens 1 Methode mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr die Behandlungsdauer (einschließlich Zeiten der Behandlungsunterbrechung) bis 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunetuzumab und 9 Monate nach der letzten Dosis Loncastuximab-Tesirin. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden. Vereinbarung von Männern, während der Behandlungsphase und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab und 6 Monate nach der letzten Dosis von Loncastuximab-Tesirin auf heterosexuellen Verkehr oder die Verwendung eines Kondoms mit gebärfähigen Partnerinnen oder schwangeren Partnerinnen zu verzichten. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

  • Gebärfähiges Potenzial definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen) ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause.
  • Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, bewährte und ordnungsgemäße Anwendung von ausschließlich gestagenhaltigen hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden. Hinweis: Kombinierte orale Kontrazeptiva werden nicht empfohlen.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Loncastuximab-Tesirin.
• Vorherige Behandlung mit Mosunetuzumab oder anderen gegen CD20 gerichteten bispezifischen Antikörpern.
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
• Vorherige Verwendung von monoklonalen Antikörpern, Radioimmunkonjugaten oder ADC innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Behandlung mit einem chemotherapeutischen Mittel oder Behandlung mit einem anderen Antikrebsmittel (Prüfungs- oder anderweitig) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Protokolltherapie.

• Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie.

  • Wenn Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Patienten mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Bestrahlungsfelds aufweisen. Patienten, die nur eine messbare Läsion haben, die zuvor bestrahlt wurde, aber später fortschritt, sind geeignet.
• Autologe Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Vorherige Behandlung mit einer Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T) innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Begleitende Prüftherapie.
• Behandlungsbedingte immunbezogene unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Immuntherapeutika (z. B. Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien). Hinweis: Für bestimmte vorherige Behandlungen, wie z. B. CAR-T-Zelltherapien, können Patienten mit früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignissen >= 3 (z. B. CRS) nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Studien-PI zugelassen werden.

• Die systemische Steroidtherapie oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie zur Kontrolle der Lymphomsymptome muss auf =< 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert werden. Ausnahmen sind:

  • Inhalierte oder topische Steroide
  • Verwendung von Mineralocorticoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie
  • Anwendung von Kortikosteroiden in physiologischen Dosen zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt werden, oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Studienmittel zurückzuführen sind.
• Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der eine Drainage erfordert, oder ein Pleuraerguss, der entweder eine Drainage erfordert oder mit Kurzatmigkeit verbunden ist).
• Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit einer früheren HBV-Infektion (definiert als negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]) sind geeignet, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar ist. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist. Der Test sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Infektionen oder Expositionen haben.
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Probanden, die eine nicht nachweisbare oder nicht quantifizierbare HIV-Viruslast mit CD4 > 200 haben und HAART-Medikamente erhalten, sind zugelassen. Der Test sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Infektionen oder Expositionen haben.
• Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV).
• Bekannte Beteiligung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, einschließlich leptomeningealer Beteiligung.
• Vorgeschichte von Erythrema multiforme, Ausschlag Grad >= 3 oder Blasenbildung nach vorheriger Behandlung mit immunmodulatorischen Derivaten.
• Symptomatische Herzerkrankung (einschließlich symptomatischer ventrikulärer Dysfunktion, symptomatischer koronarer Herzkrankheit und symptomatischer Arrhythmie), zerebrovaskuläres Ereignis/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.
• Aktive behandlungsbedürftige Autoimmunerkrankung.

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie oder anderen stabilen Autoimmunerkrankungen können geeignet sein.
• Kürzliche größere Operation (innerhalb von 4 Wochen) vor Beginn der Protokolltherapie, außer zur Diagnose.

• Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die seit mindestens 2 Jahren nicht in Remission ist, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Adäquat behandelte In-situ-Karzinome (z. zervikal, ösophageal) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit einer Watch-and-Wait-Strategie behandelt wird
  • Wenn die Malignität voraussichtlich für mindestens 2 Jahre keiner Behandlung bedarf (diese Ausnahme sollte mit dem Studien-PI besprochen werden).
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend.
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).