Loncastuximabe Tesirina e Mosunetuzumabe para o Tratamento de Linfoma Difuso de Grandes Células B Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado.

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

• Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como padrão de tratamento) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de biópsias tumorais diagnósticas.

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal (PI) do estudo.
• Idade: >= 18 anos.
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B ou linfoma folicular grau 3B de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), com revisão de hematopatologia na instituição participante. Subtipos de DLBCL, incluindo linfomas indolentes transformados (TIL), incluindo a Transformação de Richter, linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL) e linfoma de células B de alto grau não especificado de outra forma (HGBCL-NOS) são elegíveis.
• Expectativa de vida > 12 meses.
• Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ou linfoma folicular Grau 3B de acordo com a classificação da OMS, com revisão de hematopatologia na instituição participante. Subtipos de DLBCL, incluindo linfomas indolentes transformados (TIL), incluindo a Transformação de Richter, linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMBCL) e linfoma de células B de alto grau não especificado de outra forma (HGBCL-NOS) são elegíveis.

• Doença recidivante ou refratária após >= 1 linha anterior de terapia (terapia dirigida a CD19 anterior e transplante autólogo de células-tronco anteriores são permitidos).

  • A recidiva no momento da inscrição no estudo deve ter sido confirmada histologicamente (com revisão hematopatológica na instituição participante). Exceções podem ser concedidas com a aprovação do PI do estudo.
• Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC com um ou mais locais de doença >= 1,5 cm na dimensão mais longa.
• O tumor deve ser positivo para CD19 e CD20 por imuno-histoquímica após a terapia mais recente.
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) para =< Grau 1 para terapia anti-câncer anterior

• Sem envolvimento da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1.000/mm^3.

  • (G-CSF pode atingir o requisito ANC).

• Com envolvimento da medula óssea: sem exigência mínima de ANC.

  • (G-CSF pode atingir o requisito ANC).
• Plaquetas >= 75.000/mm^3.

• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior do normal (LSN).

  • Se envolvimento hepático por linfoma ou doença de Gilbert: =< 3X LSN.

• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN.

  • Se envolvimento hepático por linfoma: AST =< 5 x LSN.

• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN.

  • Se envolvimento hepático por linfoma: ALT =< 5 x LSN .
• Depuração de creatinina >= 40 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão Normalizada Internacional (INR) OU Protrombina (PT) =< 1,5 x LSN.
• Se em terapia anticoagulante: PT deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN
• Se em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

• Concordância de mulheres com potencial para engravidar em se abster de relações heterossexuais ou usar dois métodos adequados de controle de natalidade, incluindo pelo menos 1 método com taxa de falha < 1% ao ano, por pelo menos 28 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1, durante o período de tratamento (incluindo períodos de interrupção do tratamento), até 3 meses após a última dose de mosunetuzumab e 9 meses após a última dose de locastuximab tesirina. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período. Acordo dos homens para abster-se de relações sexuais heterossexuais ou usar preservativo com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose de mosunetuzumabe e 6 meses após a última dose de locastuximabe tesirina. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres) sem causa identificada além da menopausa.
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, uso estabelecido e adequado de contraceptivos hormonais apenas com progestagênio que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida. Nota: Contraceptivos orais combinados não são recomendados.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com locastuximab tesirina.
• Tratamento prévio com mosunetuzumabe ou outros anticorpos biespecíficos direcionados a CD20.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco.
• Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal, radioimunoconjugado ou ADC dentro de 2 semanas antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
• Tratamento com qualquer agente quimioterapêutico ou tratamento com qualquer outro agente anticancerígeno (em investigação ou não) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto, antes do Dia 1 da terapia de protocolo.

• Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes do Dia 1 da terapia de protocolo.

  • Se os pacientes receberam radioterapia dentro de 4 semanas antes do Dia 1 da terapia de protocolo, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável fora do campo de radiação. Os pacientes que têm apenas uma lesão mensurável que foi irradiada anteriormente, mas progrediu posteriormente, são elegíveis.
• Transplante autólogo de células-tronco (SCT) dentro de 30 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
• Tratamento prévio com terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 30 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
• Vacina viva dentro de 30 dias antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
• Terapia experimental concomitante.
• Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico emergentes do tratamento associados a agentes imunoterapêuticos anteriores (por exemplo, terapias inibidoras do ponto de controle imunológico). Nota: Para certos tratamentos anteriores, como terapias com células CAR-T, pacientes com eventos adversos prévios de Grau >= 3 relacionados ao sistema imunológico (por exemplo, CRS) podem ser permitidos após discussão e aprovação do PI do estudo.

• A terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora para controle dos sintomas do linfoma deve ser reduzida para =< 20 mg/dia de prednisona ou equivalente. As exceções são:

  • Esteróides inalatórios ou tópicos
  • Uso de mineralocorticoides para o manejo da hipotensão ortostática
  • Uso de doses fisiológicas de corticosteroides para o manejo da insuficiência adrenal
• Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) ou histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo.
• Acúmulo de líquido clinicamente significativo no terceiro espaço (ou seja, ascite que requer drenagem ou derrame pleural que requer drenagem ou está associado a falta de ar).
• História do transplante de órgãos sólidos.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH).
• Doença descontrolada clinicamente significativa.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no momento da inscrição no estudo.
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com infecção por HBV anterior (definida como antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e anticorpo nuclear de hepatite B positivo [HBcAb]) são elegíveis se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV for indetectável. Os pacientes que são positivos para o anticorpo HCV são elegíveis se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV. O teste deve ser feito apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições.
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos que têm uma carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4 > 200 e estão sob medicação HAART são permitidos. O teste deve ser feito apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições.
• Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr (EBV).
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo envolvimento leptomeníngeo.
• História de eritema multiforme, erupção cutânea de grau >= 3 ou formação de bolhas após tratamento anterior com derivados imunomoduladores.
• Doença cardíaca sintomática (incluindo disfunção ventricular sintomática, doença arterial coronariana sintomática e arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/derrame ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento.

• Histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, síndrome múltipla esclerose, vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença, anemia hemolítica autoimune ou outras doenças autoimunes estáveis ​​podem ser elegíveis.
• Cirurgia de grande porte recente (dentro de 4 semanas) antes do início da terapia de protocolo, exceto para diagnóstico.

• História de outra malignidade primária que não está em remissão há pelo menos 2 anos, com as seguintes exceções:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (p. cervical, esofágico) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com uma estratégia de observação e espera
  • Se for esperado que a malignidade não requeira nenhum tratamento por pelo menos 2 anos (essa exceção deve ser discutida com o PI do estudo).
• Apenas fêmeas: Grávidas ou amamentando.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico.
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística).