Loncastuximab Tesirine e Mosunetuzumab per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato.

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo fresco o da una biopsia escissionale (eseguita come standard di cura) di una lesione tumorale prima di iniziare la terapia in studio o da biopsie tumorali diagnostiche.

  • Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Età: >= 18 anni.
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2.
• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma follicolare di grado 3B secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante. Sono ammissibili i sottotipi di DLBCL compresi i linfomi indolenti trasformati (TIL), tra cui la trasformazione di Richter, il linfoma mediastinico primario a grandi cellule B (PMBCL) e il linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato (HGBCL-NOS).
• Aspettativa di vita > 12 mesi.
• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) o linfoma follicolare di grado 3B secondo la classificazione dell'OMS, con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante. Sono ammissibili i sottotipi di DLBCL compresi i linfomi indolenti trasformati (TIL), tra cui la trasformazione di Richter, il linfoma mediastinico primario a grandi cellule B (PMBCL) e il linfoma a cellule B di alto grado non altrimenti specificato (HGBCL-NOS).

• Malattia recidivante o refrattaria dopo >= 1 precedente linea di terapia (sono consentiti una precedente terapia diretta contro CD19 e un precedente trapianto di cellule staminali autologhe).

  • La recidiva al momento dell'arruolamento nello studio deve essere stata confermata istologicamente (con esame ematopatologico presso l'istituto partecipante). Eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del PI dello studio.
• Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC con uno o più siti di malattia >= 1,5 cm nella dimensione più lunga.
• Il tumore deve essere positivo sia per CD19 che per CD20 mediante immunoistochimica dopo la terapia più recente.
• Recupero completo dagli effetti tossici acuti (tranne l'alopecia) a =< Grado 1 rispetto alla precedente terapia antitumorale

• Senza coinvolgimento del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3.

  • (G-CSF è autorizzato a soddisfare i requisiti ANC).

• Con coinvolgimento del midollo osseo: nessun requisito minimo di ANC.

  • (G-CSF è autorizzato a soddisfare i requisiti ANC).
• Piastrine >= 75.000/mm^3.

• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma o malattia di Gilbert: =< 3X ULN.

• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN.

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma: AST = < 5 x ULN.

• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • Se coinvolgimento epatico da linfoma: ALT =< 5 x ULN.
• Clearance della creatinina >= 40 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault
• Se non si ricevono anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE Protrombina (PT) =< 1,5 x ULN.
• Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• Se non si ricevono anticoagulanti: Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urine o siero negativi

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• Accordo da parte di donne in età fertile ad astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare due metodi adeguati di controllo delle nascite, incluso almeno 1 metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, per almeno 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, durante il periodo di trattamento (compresi i periodi di interruzione del trattamento), fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 9 mesi dopo l'ultima dose di loncastuximab tesirina. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo. Accordo da parte dei maschi di astenersi da rapporti eterosessuali o utilizzare un preservativo con partner femminili potenzialmente fertili o partner femminili in gravidanza durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di mosunetuzumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di loncastuximab tesirina. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne) senza causa identificata diversa dalla menopausa.
  • Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, uso consolidato e corretto di contraccettivi ormonali a base di solo progestinico che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida. Nota: i contraccettivi orali combinati non sono raccomandati.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con loncastuximab tesirine.
• Precedente trattamento con mosunetuzumab o altri anticorpi bispecifici diretti contro CD20.
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Uso precedente di qualsiasi anticorpo monoclonale, radioimmunoconiugato o ADC entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• Trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o trattamento con qualsiasi altro agente antitumorale (sperimentale o altro) entro 2 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 della terapia del protocollo.

• Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo.

  • Se i pazienti hanno ricevuto la radioterapia entro 4 settimane prima del giorno 1 della terapia del protocollo, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazione. Sono ammissibili i pazienti che hanno una sola lesione misurabile precedentemente irradiata ma successivamente progredita.
• Trapianto autologo di cellule staminali (SCT) entro 30 giorni prima del Giorno 1 della terapia del protocollo.
• - Precedente trattamento con terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• Vaccino vivo entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo.
• Terapia sperimentale concomitante.
• Eventi avversi immuno-correlati emergenti dal trattamento associati a precedenti agenti immunoterapeutici (ad es. terapie con inibitori del checkpoint immunitario). Nota: per alcuni trattamenti precedenti, come le terapie cellulari CAR-T, i pazienti con precedenti eventi avversi immuno-correlati di grado >= 3 (ad es. CRS) possono essere ammessi dopo discussione e approvazione da parte del PI dello studio.

• La terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva per il controllo dei sintomi del linfoma deve essere ridotta gradualmente a =< 20 mg/die di prednisone o equivalente. Le eccezioni sono:

  • Steroidi per via inalatoria o topici
  • Uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica
  • Uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi per la gestione dell'insufficienza surrenalica
• Ipersensibilità nota al biofarmaco prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti dello studio.
• Accumulo clinicamente significativo di fluidi nel terzo spazio (cioè ascite che richiede drenaggio o versamento pleurico che richiede drenaggio o è associato a mancanza di respiro).
• Storia del trapianto di organi solidi.
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
• Storia nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).
• Malattia incontrollata clinicamente significativa.
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio.
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con pregressa infezione da HBV (definita come antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e anticorpo centrale dell'epatite B positivo [HBcAb]) sono idonei se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non è rilevabile. I pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni.
• Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4> 200 e sono in terapia HAART. Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni.
• Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta.
• Noto coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, compreso il coinvolgimento leptomeningeo.
• Storia di eritrema multiforme, eruzione cutanea di grado >= 3 o vesciche a seguito di precedente trattamento con derivati ​​immunomodulatori.
• Malattia cardiaca sintomatica (incluse disfunzione ventricolare sintomatica, malattia coronarica sintomatica e aritmie sintomatiche), evento cerebrovascolare/ictus o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento.

• Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite.

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia, anemia emolitica autoimmune o altre malattie autoimmuni stabili.
• Intervento chirurgico importante recente (entro 4 settimane) prima dell'inizio della terapia del protocollo, diverso dalla diagnosi.

• Storia di un altro tumore maligno primario che non è in remissione da almeno 2 anni, con le seguenti eccezioni:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad es. cervicale, esofageo) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con una strategia watch-and-wait
  • Se si prevede che la neoplasia non richieda alcun trattamento per almeno 2 anni (questa eccezione dovrebbe essere discussa con il PI dello studio).
• Solo femmine: gravidanza o allattamento.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico.
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica).