Loncastuximab Tesirine y Mosunetuzumab para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado.

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión fresca (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de biopsias tumorales de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio.
• Edad: >= 18 años.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular grado 3B según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con revisión de hematopatología en la institución participante. Son elegibles los subtipos de DLBCL, incluidos los linfomas indolentes transformados (TIL), incluida la transformación de Richter, el linfoma primario de células B grandes del mediastino (PMBCL) y el linfoma de células B de alto grado no especificado (HGBCL-NOS).
• Esperanza de vida > 12 meses.
• Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma folicular Grado 3B según la clasificación de la OMS, con revisión de hematopatología en la institución participante. Son elegibles los subtipos de DLBCL, incluidos los linfomas indolentes transformados (TIL), incluida la transformación de Richter, el linfoma primario de células B grandes del mediastino (PMBCL) y el linfoma de células B de alto grado no especificado (HGBCL-NOS).

• Enfermedad recidivante o refractaria después de >= 1 línea de terapia previa (se permite la terapia previa dirigida a CD19 y el trasplante autólogo previo de células madre).

  • La recaída en el momento de la inscripción en el estudio debe haber sido confirmada histológicamente (con revisión de hematopatología en la institución participante). Se pueden otorgar excepciones con la aprobación del PI del estudio.
• Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada con uno o más sitios de enfermedad >= 1,5 cm en su dimensión más larga.
• El tumor debe ser positivo tanto para CD19 como para CD20 por inmunohistoquímica después de la terapia más reciente.
• Completamente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) a =< Grado 1 a la terapia anticancerígena previa

• Sin afectación de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.000/mm^3.

  • (G-CSF puede alcanzar el requisito de ANC).

• Con afectación de la médula ósea: sin requisito mínimo de atención prenatal.

  • (G-CSF puede alcanzar el requisito de ANC).
• Plaquetas >= 75.000/mm^3.

• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (LSN).

  • Si compromiso hepático por linfoma o enfermedad de Gilbert: =< 3X LSN.

• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN.

  • Si afectación hepática por linfoma: AST =< 5 x LSN.

• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN.

  • Si compromiso hepático por linfoma: ALT =< 5 x LSN.
• Depuración de creatinina >= 40 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault
• Si no recibe anticoagulantes: Razón Internacional Normalizada (INR) O Protrombina (PT) =< 1.5 x LSN.
• Si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Si no recibe anticoagulantes: Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) =< 1,5 x LSN
• Si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• El acuerdo de las mujeres en edad fértil de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos 1 método con una tasa de falla de <1% por año, durante al menos 28 días antes del Día 1 del Ciclo 1, durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de interrupción del tratamiento), hasta 3 meses después de la última dosis de mosunetuzumab y 9 meses después de la última dosis de loncastuximab tesirina. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período. Acuerdo por parte de los hombres de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o usar un condón con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas durante el período de tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de mosunetuzumab y 6 meses después de la última dosis de loncastuximab tesirina. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruaciones durante > 1 año (solo mujeres) sin otra causa identificada que no sea la menopausia.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso establecido y adecuado de anticonceptivos hormonales de progestágeno solo que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida. Nota: No se recomiendan los anticonceptivos orales combinados.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con loncastuximab tesirina.
• Tratamiento previo con mosunetuzumab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos contra CD20.
• Trasplante alogénico previo de células madre.
• Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal, radioinmunoconjugado o ADC dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo.
• Tratamiento con cualquier agente quimioterapéutico o tratamiento con cualquier otro agente anticancerígeno (en investigación o de otro tipo) dentro de las 2 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del Día 1 de la terapia del protocolo.

• Tratamiento con radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo.

  • Si los pacientes han recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo, los pacientes deben tener al menos una lesión medible fuera del campo de radiación. Los pacientes que tienen solo una lesión medible que fue previamente irradiada pero que posteriormente progresó son elegibles.
• Trasplante autólogo de células madre (SCT) dentro de los 30 días anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo.
• Tratamiento previo con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al Día 1 de la terapia del protocolo.
• Terapia en investigación concomitante.
• Eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario emergentes del tratamiento asociados con agentes inmunoterapéuticos anteriores (p. ej., terapias con inhibidores del punto de control inmunitario). Nota: Para ciertos tratamientos previos, como las terapias con células CAR-T, los pacientes con eventos adversos previos relacionados con el sistema inmunitario de Grado >= 3 (p. ej., CRS) pueden permitirse después de la discusión con el PI del estudio y su aprobación.

• La terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora para el control de los síntomas del linfoma debe reducirse gradualmente a =< 20 mg/día de prednisona o equivalente. Las excepciones son:

  • Esteroides inhalados o tópicos
  • Uso de mineralocorticoides para el manejo de la hipotensión ortostática
  • Uso de dosis fisiológicas de corticosteroides para el manejo de la insuficiencia suprarrenal
• Hipersensibilidad conocida a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio.
• Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere drenaje o derrame pleural que requiere drenaje o está asociado con dificultad para respirar).
• Historia del trasplante de órgano sólido.
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Antecedentes conocidos o sospechados de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el estudio.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con infección previa por VHB (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativo y anticuerpo central de hepatitis B [HBcAb] positivo) son elegibles si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es indetectable. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Las pruebas se realizarán solo en pacientes que se sospeche que tengan infecciones o exposiciones.
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten sujetos que tienen una carga viral de VIH indetectable o no cuantificable con CD4> 200 y están en medicación HAART. Las pruebas se realizarán solo en pacientes que se sospeche que tengan infecciones o exposiciones.
• Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (EBV).
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluido el compromiso leptomeníngeo.
• Antecedentes de eritema multiforme, exantema Grado >= 3 o formación de ampollas tras un tratamiento previo con derivados inmunomoduladores.
• Enfermedad cardíaca sintomática (incluida la disfunción ventricular sintomática, la enfermedad arterial coronaria sintomática y las arritmias sintomáticas), evento cerebrovascular/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, o cirrosis.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad, anemia hemolítica autoinmune u otras enfermedades autoinmunes estables pueden ser elegibles.
• Cirugía mayor reciente (dentro de las 4 semanas) antes del inicio de la terapia del protocolo, que no sea para el diagnóstico.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 2 años, con las siguientes excepciones:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. cervical, esofágica) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con una estrategia de observación y espera
  • Si se espera que la neoplasia maligna no requiera ningún tratamiento durante al menos 2 años (esta excepción debe discutirse con el IP del estudio).
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).