Loncastuximab Tesirine og Mosunetuzumab til behandling af recidiverende eller refraktært diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant.

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.

• Vær villig til at levere væv fra en frisk kerne- eller excisionsbiopsi (udført som standardbehandling) af en tumorlæsion før start af studieterapi eller fra diagnostiske tumorbiopsier.

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Alder: >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Histologisk bekræftet diagnose af diffust storcellet B-celle lymfom eller follikulært lymfom Grad 3B i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, med hæmatopatologisk gennemgang hos den deltagende institution. Undertyper af DLBCL inklusive transformerede indolente lymfomer (TIL), inklusive Richters transformation, primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom (PMBCL) og højgradigt B-cellelymfom ikke andet specificeret (HGBCL-NOS) er kvalificerede.
• Forventet levetid > 12 måneder.
• Histologisk bekræftet diagnose af diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) eller follikulært lymfom Grad 3B i henhold til WHO klassifikationen, med hæmatopatologisk gennemgang på den deltagende institution. Undertyper af DLBCL inklusive transformerede indolente lymfomer (TIL), inklusive Richters transformation, primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom (PMBCL) og højgradigt B-cellelymfom ikke andet specificeret (HGBCL-NOS) er kvalificerede.

• Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter >= 1 tidligere behandlingslinje (tidligere CD19-styret behandling og forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt).

  • Tilbagefald på studieoptagelsestidspunktet skal være bekræftet histologisk (med hæmatopatologisk gennemgang på den deltagende institution). Undtagelser kan gives med studie-PI-godkendelse.
• Målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller positronemissionstomografi (PET)/CT-scanning med et eller flere sygdomssteder >= 1,5 cm i længste dimension.
• Tumor skal være positiv for både CD19 og CD20 ved immunhistokemi efter den seneste behandling.
• Fuldstændig restitueret fra de akutte toksiske virkninger (undtagen alopeci) til =< Grade 1 til tidligere anti-cancerbehandling

• Uden involvering af knoglemarv: Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3.

  • (G-CSF har lov til at nå ANC krav).

• Med knoglemarvsinvolvering: ingen minimumskrav til ANC.

  • (G-CSF har lov til at nå ANC krav).
• Blodplader >= 75.000/mm^3.

• Total bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN).

  • Hvis leverpåvirkning af lymfom eller Gilberts sygdom: =< 3X ULN.

• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN.

  • Hvis leverpåvirkning af lymfom: ASAT =< 5 x ULN.

• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN.

  • Hvis leverpåvirkning af lymfom: ALT =< 5 x ULN.
• Kreatininclearance på >= 40 ml/min pr. 24 timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen
• Hvis du ikke får antikoagulantia: International Normalized Ratio (INR) ELLER Prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN.
• Ved antikoagulantbehandling: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
• Hvis du ikke får antikoagulantia: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Ved antikoagulantbehandling: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Enighed mellem kvinder i den fødedygtige alder om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge to passende præventionsmetoder, herunder mindst 1 metode med en fejlrate på < 1 % om året, i mindst 28 dage før dag 1 i cyklus 1, under behandlingsperioden (inklusive perioder med behandlingsafbrydelse) indtil 3 måneder efter den sidste dosis mosunetuzumab og 9 måneder efter den sidste dosis loncastuximab tesirin. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. Mænds aftale om at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab og 6 måneder efter den sidste dosis loncastuximab tesirin. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

  • Fertilitet defineret som ikke kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder) uden anden identificeret årsag end overgangsalderen.
  • Eksempler på ikke-hormonelle svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret og korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der kun hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddrepende middel. Bemærk: Kombinerede orale præventionsmidler anbefales ikke.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med loncastuximab tesirin.
• Tidligere behandling med mosunetuzumab eller andre CD20-rettede bispecifikke antistoffer.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation.
• Forudgående brug af ethvert monoklonalt antistof, radioimmunkonjugat eller ADC inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling.
• Behandling med et hvilket som helst kemoterapeutisk middel eller behandling med ethvert andet anticancermiddel (undersøgelsesmæssigt eller på anden måde) inden for 2 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før dag 1 af protokolbehandling.

• Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før dag 1 af protokolbehandling.

  • Hvis patienter har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før dag 1 af protokolbehandlingen, skal patienterne have mindst én målbar læsion uden for strålefeltet. Patienter, der kun har én målbar læsion, der tidligere er blevet bestrålet, men som efterfølgende er udviklet, er kvalificerede.
• Autolog stamcelletransplantation (SCT) inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Forudgående behandling med kimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) terapi inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Levende vaccine inden for 30 dage før dag 1 af protokolbehandling.
• Samtidig undersøgelsesterapi.
• Behandlingsfremkaldte immunrelaterede uønskede hændelser forbundet med tidligere immunterapeutiske midler (f.eks. immuncheckpoint-hæmmerterapier). Bemærk: For visse tidligere behandlinger, såsom CAR-T-celleterapier, kan patienter med tidligere immunrelaterede bivirkninger af grad >= 3 (f.eks. CRS) tillades efter diskussion med og godkendelse af undersøgelses-PI.

• Systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv behandling til lymfomsymptomkontrol skal nedtrappes til =< 20 mg/dag prednison eller tilsvarende. Undtagelser er:

  • Inhalerede eller topiske steroider
  • Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension
  • Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens
• Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutisk fremstillet i kinesisk hamster-ovarieceller (CHO) eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidler.
• Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum (dvs. ascites, der kræver dræning eller pleural effusion, der enten kræver dræning eller er forbundet med åndenød).
• Historie om solid organtransplantation.
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom.
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studietilmelding.
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Patienter med tidligere HBV-infektion (defineret som negativt hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og positivt hepatitis B-kerneantistof [HBcAb]) er kvalificerede, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kan påvises. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer.
• Kendt aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der har en ikke-detekterbar eller ikke-kvantificerbar HIV-virusbelastning med CD4 > 200 og er på HAART-medicin, er tilladt. Test skal kun udføres hos patienter, der mistænkes for at have infektioner eller eksponeringer.
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion.
• Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering af lymfom, herunder leptomeningeal involvering.
• Anamnese med erythrema multiforme, grad >= 3 udslæt eller blæredannelse efter tidligere behandling med immunmodulerende derivater.
• Symptomatisk hjertesygdom (herunder symptomatisk ventrikulær dysfunktion, symptomatisk koronararteriesygdom og symptomatiske arytmier), cerebrovaskulær hændelse/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, eller skrumpelever.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling.

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatosis, Sjogren-syndrom, multipelt Guillain syndrom, sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi eller andre stabile autoimmune sygdomme kan være berettigede.
• Nylig større operation (inden for 4 uger) før start af protokolbehandling, bortset fra diagnose.

• Anamnese med en anden primær malignitet, der ikke har været i remission i mindst 2 år, med følgende undtagelser:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f. cervikal, spiserør) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med en se-og-vent-strategi
  • Hvis maligniteten forventes ikke at kræve nogen behandling i mindst 2 år (denne undtagelse bør diskuteres med undersøgelsens PI).
• Kun kvinder: Gravide eller ammende.
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer.
• Potentielle deltagere, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik).