Kontrastní zobrazení laserových skvrn, chirurgické oční a ICG fluorescenční zobrazení pro posouzení perfuze žaludečního konduitu (CONDOR-I)

1. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ 1.2 Poruchy perfuze spojené s prosáknutím anastomózy Obecně se uznává, že nejdůležitější příčinou AL je zhoršené prokrvení žaludečního konduitu. Chirurgický postup ezofagektomie a rekonstrukce inherentně ohrožuje prokrvení žaludečního konduitu. Je to způsobeno především tím, že prokrvení žaludečního konduitu je závislé výhradně na pravé gastroepiploické tepně. Dobrý stav a délka této tepny a mikrovaskulatura žaludeční stěny je tedy nanejvýš důležitá. Kardiovaskulární stav pacienta je bohužel ovlivněn mnoha neovlivnitelnými rizikovými faktory jako je diabetes, kouření, hypertenze, ale i neoadjuvantní chemoradioterapie. Chirurgové si jsou dobře vědomi rizik špatné perfuze žaludečního konduitu a následné AL. Avšak kromě klinické zkušenosti / chirurgického oka neexistuje žádná ověřená metoda pro toto posouzení. Chirurgové obecně hledají tradiční indikátory životaschopnosti tkání, jako jsou pulzující cévy, krvácení z resekovaných okrajů, barva tkáně a střevní motilita. Objektivní odhad perfuze tkáně však stále chybí, což naznačuje klinickou potřebu takového odhadu. V této studii budou vyšetřovatelé studovat užitečnost laserového speckle kontrastního zobrazování (LSCI) pro tento účel. Výsledky budou porovnány se současným standardem péče; zobrazování indocyaninovou zelení (ICG) a chirurgické oko.

   1.3 Kontrastní zobrazování laserem O technice perfuzního zobrazování; LSCI. První biomedicínská aplikace LSCI byla hlášena v roce 1981 Fercherem a Biersem. Navrhovaná technika od Ferchera a Brierse nebyla v reálném čase a měla svá praktická omezení kvůli použití nedigitálních systémů, které bránily klinickému použití. K prvnímu skutečnému zvýšení rychlosti pořizování a zpracování obrazu v kvazi reálném čase došlo v devadesátých letech se zavedením digitální fotografie. Obecně jsou požadovanými součástmi laserová dioda s nízkým výkonem, difuzor, digitální kamera a software pro zpracování (obrázek 1). Další názvy pro stejný princip jako LSCI jsou laserové speckle imaging (LSI), laserové speckle perfusion imaging (LSPI) a laserová tečková kontrastní analýza (LASCA), jak jej pojmenovali první uživatelé.

   1.4 Základní princip laserového tečkovaného kontrastního zobrazování Skvrnité obrazce jsou náhodné interferenční obrazce, které vznikají, když je koherentní světlo zpětně rozptýleno rozptylujícím médiem, jako je biologická tkáň. Mírně odlišné optické dráhy způsobují, že vlny dosahují k pozorovateli v náhodných vzájemných fázích, což má za následek světlé a tmavé skvrny9. Obraz skvrnitosti se skládá ze statických a dynamických skvrn. Statické tečky jsou tečky, které se v průběhu času nemění, zatímco dynamické tečky se v průběhu času mění v důsledku optického Dopplerova jevu. Dynamické tečky obsahují informace o pohybu objektu nebo pohybu částic v objektu.

   Aby bylo možné detekovat změnu vzoru skvrnitosti, musí být expoziční čas kamery v řádu času dekorelace skvrn, což způsobí rozmazání zaznamenaného vzoru skvrn. Právě toto rozmazání se používá k výpočtu kontrastu skvrn K pomocí následujícího vzorce 1.

   K=σ/() (1) Kde σ je směrodatná odchylka intenzity I od střední intenzitypočítáno přes okno v prostoru nebo čase. Prostorový kontrast využívá oblast několika pixelů v jednom snímku, jak je vidět v levém dolním rohu obrázku 2. Pro optimální výsledky byla navržena velikost okna 5 x 5 nebo 7 x 7 pixelů. Protože prostorový kontrast snižuje prostorové rozlišení, má tato metoda vysoké časové rozlišení. Časový LSCI používá stejný pixel ve více snímcích pro výpočet kontrastu v časovém okně, jak je vidět v pravém horním rohu obrázku 2. Časový kontrast má vysoké prostorové rozlišení a nízké časové rozlišení. U prostorového kontrastu je to naopak, a proto může být výhodné, když se spojí do tzv. časoprostorového kontrastu. Volba rozlišení by měla být založena na potřebě vysokého časového nebo prostorového rozlišení.

   Je-li doba expozice detektoru kratší než doba kolísání intenzity skvrn, je směrodatná odchylka σ rovna střední intenzitěcož teoreticky vede k hodnotě kontrastu K=1. Pokud je přítomen pohyb a expoziční čas detektoru je řádově nebo delší než doba kolísání, obraz bude rozmazaný, což znamená, že standardní odchylka σ bude malá ve srovnání se střední intenzitou.což má za následek ztrátu kontrastu, tedy 0≥K<1.

   1.5 Standardní péče: Indocyaninové zelené fluorescenční zobrazování Použití ICG je standardem péče v MCL a ICG a jeho aplikace pro hodnocení perfuze jsou certifikovány CE a budou používány tak, jak byly schváleny. Postup ICG popsaný v tomto protokolu je v souladu se standardním protokolem MCL ICG (viz dodatek K6.16). Indocyaninová zeleň je ve vodě rozpustné aniontové amfifilní trikarbokyaninové barvivo s molekulovou hmotností 774,96 Da. Jednou v krevním řečišti se zcela a trvale fixuje na plazmatické proteiny a cirkuluje pouze v intravaskulárním kompartmentu. To může umožnit vizualizaci průtoku krve žaludečním potrubím. Toto barvivo lze vstříknout do lidského krevního oběhu prakticky bez nežádoucích účinků. Fluorescenční se stává po excitaci laserovým paprskem nebo světlem o vlnové délce v blízkém infračerveném (NIR) spektru (přibližně 820 nm). Toto barvivo bylo poprvé schváleno pro klinické použití v roce 1956 a nyní je vedle methylenové modři jediným klinicky schváleným fluorescenčním barvivem pro podávání potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA). 25 mg ICG se rozpustí v 10 ml sterilní vody (2,5 mg/ml). Fluorescence ICG bude zobrazena pomocí infračerveného zobrazovacího systému Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Zdůvodnění studie CONDOR-I Současné intraoperační hodnocení perfuze v okolí místa pro anastomózu je založeno na subjektivních klinických ukazatelích střevní viability, tj. na oku chirurga a ICG-fluorescenčním zobrazení. Jak naznačují jiní12, existuje potřeba zlatého standardu při určování stavu mikrocirkulace. Tato metoda by měla být vhodná pro laparoskopické použití, robustní a nejlépe neinvazivní. Naší hypotézou je, že touto metodou by mohl být PerfusiX-Imaging. Porovnáním PerfusiX-Imaging se současným standardním hodnocením perfuze péče (tj. ICG-fluorescence a chirurgické oko) lze získat nejoptimálnější metodu pro zpětnou vazbu v reálném čase a použít ji pro klinické rozhodování během operace, která může být pro pacienta přínosem. Tato výhoda může být výsledkem dvou akcí; (1) změna umístění anastomózy nebo (2) změna operačního plánu. Změna umístění anastomózy je užitečná, pokud je přemístěna v lépe prokrvené oblasti. Změnou operačního plánu by mohla být Roux-yova rekonstrukce nebo interponace tlustého střeva namísto rekonstrukce žaludeční sondou. V této prospektivní observační studii proveditelnosti se výzkumníci snaží určit, zda by se přidaná klinická hodnota a zda by se změnil operační plán, a to na základě dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené ze zobrazování PerfusiX.

2. CÍLE 2.1 Primární cíle Vzhledem k výzkumnému charakteru této studie neexistuje žádná formální hierarchie v příslušných cílech této studie. V tomto případě všechny cíle přispějí k celkovému posouzení proveditelnosti vizuální zpětné vazby odvozené od zobrazování PerfusiX.

   • Chcete-li určit, zda by operující chirurgové na základě dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené ze zobrazení PerfusiX při zpětném pohledu změnili umístění anastomózy nebo operační plán.
   • Chcete-li určit, zda by nezúčastnění chirurgové na základě dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené ze zobrazení PerfusiX při zpětném pohledu změnili umístění anastomózy nebo operační plán.
   • Určení změny v umístění anastomózy (pokud je indikováno, že anastomóza bude přemístěna) operujícím chirurgem (v centimetrech).
   • Zjistit změnu v umístění anastomózy (pokud je indikováno, že anastomóza bude přemístěna) nezúčastněnými chirurgy (v centimetrech).
   • Zjistit homogenitu rozhodnutí o změně umístění mezi neoperujícími chirurgy u jednotlivých pacientů.
   • Chcete-li zjistit, zda dochází k překrývání mezi umístěním oblasti povodí, jak je indikováno zobrazením PerfusiX, fluorescencí ICG a chirurgickým okem.

2.2 Sekundární cíle Neuplatňuje se. 3. NÁVRH STUDIE Současná studie je prospektivní, observační jednocentrická studie v Medical Center Leeuwarden. Celkem bude zahrnuto 30 pacientů podstupujících resekci jícnu (viz bod 4 „Populace studie“). Pacienti podstoupí – po písemném informovaném souhlasu – pravidelný program standardní péče (tj. hodnocení perfuze pomocí chirurgického oka a ICG-fluorescenčního zobrazení). Kromě tohoto standardu péče budou 2D perfuzní mapy generovány ze snímků pořízených pomocí PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Nizozemsko) v kombinaci se standardním, neupraveným chirurgickým laparoskopem a video systémem (EndoEye, Olympus Medical, Hamburk, Německo). Snímky budou zobrazeny chirurgovi po operaci a chirurg vyplní operativní dotazníky. Podrobný popis bezpečnostních aspektů, použití a specifikace těchto zařízení naleznete v části 6 a 7. Podrobný popis zobrazovacího protokolu naleznete v části 8.

4 POPULACE STUDIE 4.1 Populace Všichni zahrnutí pacienti splňující kritéria vhodnosti a plánovaní podstoupit resekci jícnu.

4.2 Kritéria zařazení

Aby byl subjekt způsobilý k účasti na této studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Plánováno podstoupit resekci jícnu;
• Věk 18 let nebo starší;
• Písemný informovaný souhlas; 4.3 Kritéria vyloučení

• Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta dát informovaný souhlas; 4.4 Výpočet velikosti vzorku Pro tuto explorativní studii nebyl proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku. Celkový počet 30 pacientů je odborníky považován za dostatečný pro stanovení účinku PerfusiX-Imaging na klinické rozhodování chirurga. Při tomto počtu pacientů je pravděpodobné, že u některých pacientů dojde k prosakování anastomózy. V literatuře neexistuje konsenzus ohledně výskytu AL v chirurgii jícnu. Čísla se pohybují mezi 8,5 % a 24,5 %.13-17 Za předpokladu 12,5% šance na únik z anastomózy se u celkem 4 pacientů z 30 pacientů rozvine únik z anastomózy. Údaje o pacientech s AL by mohly být užitečné pro budoucí studie. Pro hodnocení ze strany neoperujících chirurgů posoudí každý případ pacienta alespoň 5 nezúčastněných chirurgů. Výsledky této studie budou použity pro výpočet velikosti výkonu pro možnou následnou intervenční studii za účelem stanovení účinnosti PerfusiX-Imaging jako nástroje k prevenci AL.

  5 LÉČBA SUBJEKTŮ 5.1 Vyšetřovací produkt/léčba Vyšetřovací zdravotnický prostředek je lékařské zobrazovací zařízení, které využívá LSCI jako technologii k zobrazení perfuze žaludečního konduitu. Tato technologie je v literatuře označována jako laserové tečkované kontrastní zobrazování, laserové tečkované kontrastní analýzy nebo laserové tečkované perfuzní zobrazování. U pacientů zařazených do této studie nedochází k žádné změně v léčbě. Jako ICG-fluorescenční zobrazení a chirurgické oko se používá pro hodnocení perfuze žaludečního konduitu. Fluorescenční zařízení ICG (Olympus, Hamburg, Německo) je zařízení s certifikací CE, které se používá na štítku.

5.2 Použití při společné intervenci (pokud je to relevantní) Neuplatňuje se. 5.3 Únikové léky (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se.

6 VYŠETŘOVACÍ ZAŘÍZENÍ 6.1.2 Umístění na operačním sále Umístění výzkumného zařízení je mimo sterilní zónu operačního sálu (OR). Optický kabel mezi zdrojem bílého světla a laparoskopem bude nahrazen spojením mezi zdrojem bílého světla a zkoumaným zdravotnickým prostředkem.

6.2 Shrnutí zjištění z neklinických studií Neuplatňuje se. 6.3 Shrnutí poznatků z klinických studií Nedávno byla v mezinárodním vědeckém časopise „Biomedical Optics Express“ publikována studie proveditelnosti, která používala podobné nastavení jako současné výzkumné zařízení. V první práci je studována proveditelnost LSCI jako nástroje pro zobrazování perfuze21. Tato práce je důkazem, že zkoumaný zdravotnický prostředek je schopen měřit perfuzi. Experimentální uspořádání bylo vyvinuto pomocí zeleného 532nm a červeného 680nm laseru a komerčně dostupných laparoskopických videosystémů. Testy vaskulární okluze (VOT) provedené na tlustém střevě a nehtovém záhybu byly analyzovány pomocí zákaznického softwaru a byly porovnány s publikovanými údaji. Deset (n=10) subjektů podstupujících resekci tlustého střeva bylo zahrnuto do dvoucentrické studie a deset (n=10) zdravých dobrovolníků se zúčastnilo experimentu VOT skládání nehtů. 532nm laser vykazoval významné rozdíly 90,46 ± 3,78 % (p<0,0001) a 81,08 ± 4,22 % (p<0,0001) během okluze 107,51 ± 5,56 % (p=0,005) a 108,53 ± 8,51 % (p=0,148) během reperfuze ve srovnání se základní linií pro střeva a záhyb nehtu, v daném pořadí. Také postokluzní plató se významně lišilo od výchozí hodnoty, 99,64 ± 6,11 % (p=0,86), na nehtovém záhybu. 680nm laser vykázal významný pokles, 81,08 ± 4,22 % (p<0,0001), během okluze nehtového záhybu a nevykazovaly významné rozdíly během ostatních fází. Tato dvoucentrická studie s deseti (n=10) subjekty podstupujícími resekci tlustého střeva ukazuje, že laserové tečkované kontrastní zobrazování je schopné identifikovat ischemické oblasti na tlustém střevě ve standardním laparoskopickém nastavení s naměřeným poklesem průtoku až o 10 % ve srovnání s základní úroveň. Další klinické aplikace LSCI lze nalézt v tomto přehledu 22.

Kromě toho Milstein a kol. provedli měření LSCI jednoho žaludečního konduitu po ezofagektomii s pozitivními výsledky. Pozoruhodný rozdíl mezi touto studií a studií Milsteina et al. spočívá v tom, že vyšetřovatelé použijí laparoskopické zařízení LSCI ve srovnání s otevřeným chirurgickým zařízením23.

6.4 Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů Souhrn známých a potenciálních rizik a přínosů laparoskopické LSCI naleznete v IMDD (verze 1.1, listopad 2020, část 5).

7 NEZKOUŠENÝ PRODUKT 7.1 Název a popis nezkoumaného produktu (produktů) 7.1.1 Chirurgický videoprocesor Olympus OTV-S300 OTV-S300 je all-in-one 2D/3D procesor a světelný zdroj pro laparoskopické operace. Je schopen 2D i 3D pozorování zabalený v kompaktním systému pro zjednodušený pracovní postup. Má dotykový LCD panel, který umožňuje předvolby pro snadnou přípravu a údržbu. Disponuje světelným zdrojem LED, který vytváří dobrou přirozenou reprodukci barev s kombinací vylepšených zobrazovacích procesů. Má spektrální pozorování světla s úzkopásmovým zobrazováním a dva režimy IR pozorování.

8 METODY 8.1 Parametry studie/koncové body 8.1.1 Parametr studie/koncový bod Vzhledem k výzkumnému charakteru této studie neexistuje žádná formální hierarchie v příslušných koncových bodech této studie. V tomto budou všechny koncové body přispívat k celkovému hodnocení proveditelnosti vizuální zpětné vazby odvozené od zobrazování PerfusiX.

Vyšetřovatelé se podívají na procento operujících chirurgů, kteří neukázali žádnou změnu v umístění anastomózy nebo operačního plánu na základě dodatečného zobrazení PerfusiX. Procento nezúčastněných chirurgů, kteří neukázali žádnou změnu v umístění anastomózy nebo operačního plánu na základě dodatečného zobrazení PerfusiX. A bude analyzována homogenita změny místa mezi nezúčastněnými chirurgy u jednotlivých pacientů, aby se získal smysl pro subjektivitu interpretace snímků.

Vyšetřovatelé budou také porovnávat dodatečnou vizuální zpětnou vazbu odvozenou z PerfusiX-Imaging se standardem péče sledováním homogenity umístění oblasti rozvodí mezi PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescencí a na základě vizuálního hodnocení chirurgickým okem. Rozdíl v umístění oblasti povodí mezi PerfusiX-Imaging a ICG-fluorescencí nebo na základě vizuálního posouzení.

Aby bylo možné získat představu o rozsahu indikované změny umístění anastomózy, vyšetřovatelé se podívají na odhadovanou změnu umístění anastomózy žaludečního konduitu/jícnového pahýlu v centimetrech operujícím chirurgem. Odhadovaná změna umístění anastomózy žaludečního konduitu/ jícnového pahýlu v centimetrech nezúčastněnými chirurgy. Nakonec budou vyšetřovatelé porovnávat změnu v umístění anastomózy u nezúčastněných chirurgů ve srovnání s operatérem;

Pro posouzení klinické použitelnosti LSCI v chirurgii jícnu bude stanoveno překrytí v umístění oblasti rozvodí mezi modalitami (LSCI, ICG-fluorescence a chirurgické oko).

8.1.2 Další parametry studie/koncové body (pokud jsou použitelné)

- Netýká se. 8.2 Randomizace, zaslepení a alokace léčby Současná studie je nerandomizovaná, nezaslepená, prospektivní, jednocentrová, ve které jsou všichni pacienti naplánováni k provedení chirurgického zákroku podle standardní péče. Mezi zařazenými pacienty není žádný rozdíl v terapeutickém postupu.

8.3 Postupy studie 8.3.1 Postup zařazení Potenciální vhodné pacienty identifikuje jejich ošetřující lékař (v holandštině: hoofdbehandelaar). Ošetřující lékař posoudí způsobilost kontrolou kritérií pro přijetí a vyloučení na základě dostupných údajů (podle odstavce 4.2 a 4.3). Pokud se zjistí, že pacient je způsobilý k účasti ve studii, obdrží ústní informace o studii během standardní klinické návštěvy několik týdnů před chirurgickým zákrokem. Kromě toho obdrží písemné informace o studiu (spolu se standardními informacemi) a je požádán, aby zvážil účast. Před zařazením do studie budou pacienti informováni o cíli studie, postupech a souvisejících rizicích. Pacienti budou také informováni o přísné důvěrnosti jejich údajů.

Dva týdny po obdržení informací o studii mohou pacienti informovat svého ošetřujícího lékaře nebo sekretářku Chirurgie MCL osobně, telefonicky, poštou nebo e-mailem, aby potvrdili, že jsou ochotni se této studie zúčastnit. Když pacienti souhlasí s účastí, získá se podepsaný písemný informovaný souhlas. Bližší informace o informovaném souhlasu naleznete v kapitole 11.2.

8.3.2 Protokol pořízení snímku Pacient bude léčen podle léčebného plánu stanoveného ošetřujícím lékařem. Chirurgický zákrok se provádí tak, jak to chirurg považuje za vhodné. Protokol pořízení snímku se provádí v hrudní i břišní fázi operace. Budou tři zobrazovací momenty, kdy vyšetřovatelé budou zobrazovat pomocí PerfusiX-Imaging. Kromě toho bude na základě úsudku chirurgů zaznamenáno standardní zobrazení ICG a vizuální hodnocení. Tyto tři zobrazovací momenty jsou (1) základní linie během abdominální fáze (2) Po zhotovení žaludečního konduitu a (3) zobrazení hrotu žaludečního konduitu a jícnového pahýlu před provedením anastomózy v hrudní fázi. To je znázorněno v tabulce níže.

Snímky LSCI NEBUDOU během operace zobrazeny žádnému chirurgovi. 8.3.3 Peroperační vizuální hodnocení (operující chirurg) Během tří okamžiků měření vyzve zkoušející na místě chirurga k vyplnění krátkého peroperačního dotazníku na základě vizuální kontroly a ICG fluorescenčního zobrazení stavu perfuze tkáně.

8.3.4 Pooperační indikace změny v klinickém rozhodování (operující chirurg) Vyšetřovatelé ukážou snímky operujícímu chirurgovi přímo po operaci a zeptají se ho, zda by změnil umístění anastomózy nebo operační plán na základě dodatečného PerfusiX- Vizuální zpětná vazba odvozená ze zobrazování.

8.3.5 Pooperační změna v klinickém rozhodování (nezapojený chirurg) Po všech zahrnutích zkoušející požádá ostatní, nezúčastněné chirurgy, aby určili koncové body této studie týkající se klinického rozhodování. Vyšetřovatelé ukážou snímky nezúčastněným chirurgům a zeptají se jich, zda by změnili umístění anastomózy na základě dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené od PerfusiX-Imaging. V tomto se každý posuzovatel (alespoň) 5 chirurgů nejprve sám rozhodne. Poté lze dosáhnout konsensu pro neprůkazné případy.

8.3.6 Kontrola úniku anastomózy Minimálně 30 dní po zobrazovacím postupu vyšetřovatelé prozkoumají elektronickou složku pacienta pacienta, aby zkontrolovali, zda u pacienta ošetřující chirurg diagnostikoval únik z anastomózy.

8.4 Odstoupení jednotlivých subjektů Subjekty mohou opustit studii kdykoli před operací z jakéhokoli důvodu, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie z naléhavých zdravotních důvodů.

8.4.1 Specifická kritéria pro vyřazení (pokud jsou relevantní) Subjekty budou vyřazeny ze studie, pokud nebude proveden žádný chirurgický zákrok. 8.5 Nahrazení jednotlivých subjektů po stažení Pacient, který byl stažen, bude v této studii nahrazen. 8.6 Sledování subjektů vyřazených z léčby Neuplatňuje se. 8.7 Předčasné ukončení studie 8.7.1 Ukončení na základě bezpečnostních aspektů Neuplatňuje se. 8.7.2 Ukončení na základě jiných aspektů Studie bude pozastavena na základě naléhavých lékařských nebo etických úvah, jak rozhodnou hlavní zkoušející. V případě ukončení studia bude instituce, regulační orgány, CCMO a METC studijního centra informovány.

9 MONITOROVÁNÍ BEZPEČNOSTI 9.1 Dočasné zastavení z důvodů bezpečnosti subjektu V souladu s oddílem 10, pododdílem 4 WMO zadavatel pozastaví studii, pokud existuje dostatečný důvod, že pokračování studie ohrozí zdraví nebo bezpečnost subjektu. Zadavatel oznámí akreditovanému METC bez zbytečného odkladu dočasné zastavení s uvedením důvodu takového jednání. Studie bude pozastavena až do dalšího kladného rozhodnutí akreditovaného METC. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

9.2 AEs, SAEs 9.2.1 Nežádoucí události (AE) Nežádoucí účinky jsou definovány jako jakákoli nežádoucí zkušenost, ke které dojde u subjektu během studie, bez ohledu na to, zda je nebo není považována za související se zkoumaným produktem. Všechny nežádoucí příhody spontánně hlášené subjektem nebo pozorované zkoušejícím nebo jeho personálem budou zaznamenány.

9.2.2 Závažné nežádoucí příhody (SAE) Závažná nežádoucí příhoda je jakákoli nežádoucí lékařská událost nebo účinek, který

• má za následek smrt;
• je život ohrožující (v době události);
• vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
• vede k trvalé nebo významné invaliditě nebo neschopnosti;
• je vrozená anomálie nebo vrozená vada; nebo
• jakákoli jiná důležitá lékařská událost, která nevedla k žádnému z výše uvedených výsledků v důsledku lékařského nebo chirurgického zákroku, ale mohla být založena na příslušném úsudku zkoušejícího.

Plánovaný příjem do nemocnice nebude považován za závažnou nežádoucí příhodu.

Zadavatel nahlásí SAE prostřednictvím webového portálu ToetsingOnline akreditovanému METC, který protokol schválil, do sedmi dnů od prvního zjištění u SAE, které vedou ke smrti nebo ohrožují život, po nichž následuje období maximálně osmi dnů na dokončení počáteční předběžné přípravy. zpráva. Všechny ostatní SAE budou hlášeny v období maximálně 15 dnů poté, co se zadavatel poprvé dozví o závažných nežádoucích příhodách.

9.2.3 Podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR) Neuplatňuje se. 9.3 Výroční zpráva o bezpečnosti Neuplatňuje se. 9.4 Sledování nežádoucích příhod Všechny AE související s hodnoceným léčivým přípravkem budou sledovány, dokud nezmizí nebo dokud nebude dosaženo stabilní situace. V závislosti na události může sledování vyžadovat další indikované testy nebo lékařské postupy a/nebo doporučení k praktickému lékaři nebo lékařskému specialistovi. SAE musí být hlášeny do konce studie v Nizozemsku, jak je definováno v protokolu.

9.5 Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) Nezávislá externí rada pro monitorování bezpečnosti dat složená z odborníků nebude zřízena.

10 STATISTICKÁ ANALÝZA Celkovým cílem této studie je zjistit, zda použití dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené od PerfusiX-Imaging mění určení optimální polohy anastomózy ve srovnání se standardní péčí. Za tímto účelem vyšetřovatelé určují procento chirurgů, kteří neindikují žádnou změnu v operačním plánu, na základě dodatečné vizuální zpětné vazby odvozené od PerfusiX-Imaging. Popisná statistika bude zahrnovat měření distribuce: (geometrické) průměry se standardní odchylkou; mediány s rozsahem; frekvence s 95% intervalem spolehlivosti.

11 ETICKÉ ÚVAHY 11.1 Prohlášení o nařízení Studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace (Fortaleza, Brazílie, dodatek z roku 2013) a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) a dalšími pokyny, nařízeními a zákony. Protokol byl sepsán a studie bude provedena podle ICH Harmonizovaného tripartitního pokynu pro správnou klinickou praxi. Protokol bude schválen místními, regionálními nebo národními etickými komisemi.

11.2 Nábor a souhlas Nábor provádí operující chirurg pacienta. Všechny subjekty jsou informovány a požádány o souhlas. Minimální doba mezi první návštěvou lékaře a operací je 2 týdny, z čehož vyplývá minimální doba na zvážení 2 týdny.

Písemný informovaný souhlas musí být získán pro všechny pacienty zařazené do studie před jejich registrací do studie. Pacientům musí být poskytnuta přiměřená příležitost přečíst si informace a zeptat se na podrobnosti studie před udělením souhlasu. To znamená, že písemný formulář informovaného souhlasu bude podepsán pacientem a osobně opatřen datem. Informovaný souhlas poté zkoušející podepíše a opatří datem a pacient obdrží kopii. O zařazení pacienta do studie bude informován praktický lékař každého pacienta.

11.3 Námitka ze strany nezletilých nebo nezpůsobilých subjektů (pokud existuje) Neuplatňuje se. 11.4 Hodnocení přínosů a rizik, skupinová příbuznost Všichni pacienti zařazení do studie budou léčeni srovnatelně s pacienty nezahrnutými do studie. Rozdíl mezi nezahrnutými a zahrnutými pacienty je prodloužená operační doba. Prodloužený operační čas může zvýšit riziko pro pacienty (např. infekce (i když u laparoskopické operace je to spíše minimální) a prodloužená narkóza. Výsledky nejsou okamžitě přínosné pro pacienty zařazené do této studie, ale mohly by pomoci budoucím pacientům zlepšit výsledky pacientů.

11.5 Odškodnění za zranění

Zadavatel/zkoušející má pojištění odpovědnosti, které je v souladu s článkem 7 WMO. Sponzor (také) má pojištění, které je v souladu s právními požadavky v Nizozemsku (článek 7 WMO). Toto pojištění poskytuje krytí škod pro subjekty výzkumu v důsledku zranění nebo smrti způsobené studiem. Celkové pojistné částky jsou následující:

1. Maximálně 650 000 EUR (tj. šest set padesát tisíc eur) za smrt nebo zranění každého subjektu, který se účastní tohoto aktuálního výzkumu;
2. Maximálně 5 000 000 EUR (tj. pět milionů pět set tisíc eur) za smrt nebo zranění pro všechny subjekty, které se účastní tohoto aktuálního výzkumu;
3. Maximálně 7 500 000 EUR (tj. sedm milionů pět set tisíc eur) za celkovou škodu, která se projeví u účastníka studie ve výzkumu, který provedlo Medical Center Leeuwarden. Jednat v každém roce pojistného krytí.

Pojištění se vztahuje na škody, které se projeví během studia nebo do 4 let po skončení studia.

11.6 Pobídky (pokud jsou použitelné) Neuplatňuje se.

12 ADMINISTRATIVNÍ ASPEKTY, MONITOROVÁNÍ A PUBLIKACE 12.1 Manipulace s daty a dokumenty a jejich uchovávání S údaji pacientů bude zacházeno důvěrně a kódované identifikační číslo (číslo protokolu studie „CONDOR“ následované číslem zařazení (například CONDOR01) bude použito k propojení údaje pro konkrétního pacienta. Údaje, které lze propojit s konkrétním pacientem, budou uloženy samostatně. Hlavní vyšetřovatel chrání klíč ke kódu. Nakládání s osobními údaji je v souladu s obecným nařízením EU o ochraně osobních údajů a nizozemským zákonem o provádění obecného nařízení o ochraně osobních údajů (v holandštině: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Tyto údaje budou na konkrétním místě uloženy po dobu nejméně patnácti let.

Pro softwarové úpravy může mít softwarový inženýr ze společnosti ZiuZ Research BV přístup pouze k obrázkům. Všechny snímky jsou kódovány číslem pacienta, umístěním snímku, typem snímku, s/bez chirurgického klipu a přístupné pouze heslem. Například:

„60-D-LSCI-SCY“ Popisuje snímek pacienta 60, distální konec, snímek LSCI, je umístěna chirurgická svorka.

12.3 Dodatky

Změny jsou změny provedené ve výzkumu poté, co bylo dáno příznivé stanovisko akreditovaného METC. Všechny změny budou oznámeny METC, které vydalo kladné stanovisko. „Zásadní změna“ je definována jako změna podmínek aplikace METC nebo protokolu nebo jakékoli jiné podpůrné dokumentace, která pravděpodobně do značné míry ovlivní:

• bezpečnost nebo fyzická nebo duševní integrita subjektů hodnocení;
• vědeckou hodnotu pokusu;
• vedení nebo řízení soudu; nebo
• kvalita nebo bezpečnost jakéhokoli zásahu použitého ve studii. Všechny podstatné změny budou oznámeny METC a příslušnému orgánu. Nepodstatné změny nebudou oznámeny akreditovanému METC a příslušnému úřadu, ale budou zaznamenány a uloženy zadavatelem.

12.4 Výroční zpráva o pokroku Zadavatel/zkoušející předloží souhrnné informace o průběhu hodnocení akreditovanému METC jednou ročně. Budou poskytnuty informace o datu zařazení prvního subjektu, počtu zahrnutých subjektů a počtu subjektů, které dokončily studii, závažných nežádoucích příhodách/závažných nežádoucích reakcích, dalších problémech a dodatcích.