Imágenes de contraste de moteado láser, imágenes de fluorescencia ICG y ojo quirúrgico para la evaluación de la perfusión del conducto gástrico (CONDOR-I)

1. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN 1.2 Defectos de perfusión asociados con fuga anastomótica Generalmente se acepta que la alteración del flujo sanguíneo del conducto gástrico es la causa más importante de AL. El procedimiento quirúrgico de una esofagectomía y reconstrucción compromete inherentemente el suministro de sangre del conducto gástrico. Esto se debe principalmente al hecho de que el suministro de sangre del conducto gástrico depende únicamente de la arteria gastroepiploica derecha. El buen estado y la longitud de esta arteria y la microvasculatura de la pared gástrica son, por tanto, de suma importancia. Desafortunadamente, la condición cardiovascular del paciente se ve afectada por muchos factores de riesgo incontrolables, como la diabetes, el tabaquismo, la hipertensión, pero también la quimiorradioterapia neoadyuvante. Los cirujanos son muy conscientes de los riesgos de una mala perfusión del conducto gástrico y la posterior LA. Sin embargo, aparte de la experiencia clínica/ojo quirúrgico, no existe un método validado para evaluar esto. Los cirujanos generalmente buscan indicadores tradicionales de viabilidad del tejido, como vasos pulsátiles, sangrado de los bordes resecados, color del tejido y motilidad intestinal. Sin embargo, aún falta una estimación objetiva de la perfusión tisular, lo que implica la necesidad clínica de una. En este estudio, los investigadores estudiarán la utilidad de las imágenes de contraste moteado con láser (LSCI) para este fin. Los resultados se compararán con el estándar de atención actual; imágenes con verde de indocianina (ICG) y el ojo quirúrgico.

   1.3 Imágenes de contraste moteado con láser Acerca de la técnica de imágenes de perfusión; LSCI. La primera aplicación biomédica de LSCI fue reportada en 1981 por Fercher y Biers. La técnica propuesta por Fercher y Briers no era en tiempo real y tenía sus limitaciones prácticas debido al uso de sistemas no digitales que impedían el uso clínico. El primer aumento de la velocidad real a la adquisición y el procesamiento de imágenes en tiempo cuasi real se produjo en los años noventa con la introducción de la fotografía digital. Generalmente, los componentes requeridos son un diodo láser de baja potencia, un difusor, una cámara digital y un software de procesamiento (Figura 1). Otros nombres para el mismo principio que LSCI son imágenes de moteado láser (LSI), imágenes de perfusión de moteado láser (LSPI) y análisis de contraste de moteado láser (LASCA), como lo llamaron los primeros usuarios.

   1.4 El principio básico de las imágenes de contraste de moteado láser Los patrones de moteado son los patrones de interferencia aleatorios que surgen cuando la luz coherente es retrodispersada por un medio de dispersión como el tejido biológico. Las longitudes de trayectoria óptica ligeramente diferentes hacen que las ondas lleguen al observador en fases mutuas aleatorias, lo que da como resultado puntos brillantes y oscuros respectivamente9. La imagen de motas está formada por motas estáticas y dinámicas. Los puntos estáticos son puntos que no cambian con el tiempo, mientras que los puntos dinámicos cambian con el tiempo debido al efecto Doppler óptico. Los puntos dinámicos contienen información sobre el movimiento del objeto o el movimiento de las partículas dentro del objeto.

   Para poder detectar un cambio en el patrón de moteado, el tiempo de exposición de la cámara debe ser del orden del tiempo de descorrelación del moteado, provocando una borrosidad del patrón de moteado registrado. Es esta borrosidad la que se usa para calcular el contraste moteado K usando la siguiente fórmula 1.

   K=σ/() (1) Donde σ es la desviación estándar de la intensidad I sobre la intensidad mediacalculado sobre una ventana en el espacio o en el tiempo. El contraste espacial utiliza un área de varios píxeles en un cuadro, como se puede ver en la esquina inferior izquierda de la Figura 2. Se ha sugerido un tamaño de ventana de 5 x 5 o 7 x 7 píxeles para obtener resultados óptimos. Sin embargo, como el contraste espacial disminuye la resolución espacial, este método tiene una alta resolución temporal. El LSCI temporal utiliza el mismo píxel en varios fotogramas para calcular el contraste en una ventana de tiempo, como se puede ver en la esquina superior derecha de la Figura 2. El contraste temporal tiene una resolución espacial alta y una resolución temporal baja. Para el contraste espacial, esto es viceversa y, por lo tanto, puede ser beneficioso si se combina en el llamado contraste espacio-temporal. La elección de la resolución debe basarse en la necesidad de una alta resolución temporal o espacial.

   Si el tiempo de exposición del detector es más corto que el tiempo de fluctuación de la intensidad de las motas, la desviación estándar σ es igual a la intensidad medialo que teóricamente da como resultado un valor de contraste de K=1. Si hay movimiento presente y el tiempo de exposición del detector es del orden de, o más largo que el tiempo de fluctuación, la imagen se verá borrosa, lo que significa que la desviación estándar σ será pequeña en comparación con la intensidad media.lo que resulta en una pérdida de contraste, por lo tanto, 0≥K<1.

   1.5 Estándar de atención: imágenes de fluorescencia con verde de indocianina El uso de ICG es estándar de atención en el LCM y el ICG, y su aplicación para la evaluación de la perfusión cuenta con la certificación CE y se utilizará según lo aprobado. El procedimiento ICG descrito en este protocolo está de acuerdo con el protocolo estándar MCL ICG (consulte el anexo K6.16). El verde de indocianina es un colorante de tricarbocianina anfifílico aniónico soluble en agua con un peso molecular de 774,96 da. Se fija completa y permanentemente a las proteínas plasmáticas una vez en el torrente sanguíneo y circula únicamente en el compartimento intravascular. Esto puede permitir que se visualice el flujo sanguíneo del conducto gástrico. Este colorante se puede inyectar en el torrente sanguíneo humano prácticamente sin efectos adversos. Se vuelve fluorescente al ser excitado por un rayo láser o por luz con una longitud de onda en el espectro infrarrojo cercano (NIR) (aproximadamente 820 nm). Este tinte fue aprobado por primera vez para uso clínico en 1956 y ahora es, junto con el azul de metileno, el único tinte fluorescente clínicamente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Se disolverán veinticinco mg de ICG en 10 ml de agua estéril (2,5 mg/ml). Se obtendrán imágenes de la fluorescencia del ICG utilizando el sistema de imágenes por infrarrojos Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Justificación del estudio CONDOR-I La evaluación intraoperatoria actual de la perfusión alrededor del sitio de la anastomosis se basa en indicadores clínicos subjetivos de viabilidad intestinal, es decir, el ojo del cirujano y las imágenes de fluorescencia ICG. Como han indicado otros12, existe la necesidad de un patrón oro para determinar el estado de la microcirculación. Este método debe ser adecuado para uso laparoscópico, robusto y preferiblemente no invasivo. Nuestra hipótesis es que PerfusiX-Imaging podría ser este método. Al comparar PerfusiX-Imaging con la evaluación de perfusión estándar actual (es decir, ICG-fluorescencia y el ojo quirúrgico), se puede obtener y utilizar el método más óptimo para la retroalimentación en tiempo real para la toma de decisiones clínicas durante la cirugía, que puede ser beneficioso para el paciente. Este beneficio puede ser el resultado de dos acciones; (1) reposicionamiento de la ubicación de la anastomosis o (2) un cambio en el plan operativo. El reposicionamiento de la ubicación de la anastomosis es útil cuando se reubica en un área mejor perfundida. Un cambio en el plan de operación podría ser una reconstrucción Roux-y o una interposición de colon en lugar de una reconstrucción con sonda gástrica. En este estudio prospectivo de viabilidad observacional, los investigadores tienen como objetivo determinar si el valor clínico agregado y si el plan operativo habría cambiado, en función de la retroalimentación visual adicional derivada de imágenes PerfusiX.

2. OBJETIVOS 2.1 Objetivos primarios Debido al carácter exploratorio de este estudio, no existe una jerarquía formal en los objetivos respectivos de este estudio. En esto, todos los objetivos se sumarán a la evaluación general de la viabilidad de la retroalimentación visual derivada de imágenes PerfusiX.

   • Determinar si los cirujanos quirúrgicos, según la retroalimentación visual adicional derivada de imágenes PerfusiX, en retrospectiva habrían cambiado la ubicación de la anastomosis o el plan de operación.
   • Para determinar si los cirujanos no involucrados, según la retroalimentación visual adicional derivada de imágenes de PerfusiX, en retrospectiva habrían cambiado la ubicación de la anastomosis o el plan de operación.
   • Para determinar el cambio de ubicación de la anastomosis (si se indicó que la anastomosis sería reubicada) por parte del cirujano operador (en centímetros).
   • Para determinar el cambio de ubicación de la anastomosis (si se indicó que la anastomosis sería reubicada) por cirujanos no involucrados (en centímetros).
   • Determinar la homogeneidad de la decisión de cambio de ubicación entre los cirujanos no operatorios para pacientes individuales.
   • Para determinar si hay superposición entre la ubicación del área de la cuenca hidrográfica indicada por PerfusiX-Imaging, la fluorescencia ICG y el ojo quirúrgico.

2.2 Objetivos secundarios No aplicable. 3. DISEÑO DEL ESTUDIO El estudio actual es un estudio observacional prospectivo de un solo centro en el Centro Médico Leeuwarden. Se incluirán un total de 30 pacientes sometidos a resección esofágica (ver apartado 4 'Población de estudio'). Los pacientes, después del consentimiento informado por escrito, se someterán al programa regular de atención estándar (es decir, evaluación de la perfusión mediante el ojo quirúrgico e imágenes de fluorescencia ICG). Además de este estándar de atención, se generarán mapas de perfusión en 2D a partir de imágenes tomadas con PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Países Bajos) en combinación con un laparoscopio quirúrgico estándar no modificado y un sistema de video (EndoEye, Olympus Médica, Hamburgo, Alemania). Las imágenes se mostrarán al cirujano después de la operación y el cirujano completará los cuestionarios por operación. Se puede encontrar una descripción detallada de los aspectos de seguridad, aplicación y especificación de estos dispositivos en las secciones 6 y 7. Se puede encontrar una descripción detallada del protocolo de imagen en la sección 8.

4 POBLACIÓN DE ESTUDIO 4.1 Población Todos los pacientes incluidos que cumplieron los criterios de elegibilidad y programados para someterse a una resección esofágica.

4.2 Criterios de inclusión

Para ser elegible para participar en este estudio, el sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• Programado para someterse a una resección esofágica;
• 18 años de edad o más;
• Consentimiento informado por escrito; 4.3 Criterios de exclusión

• Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometan la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado; 4.4 Cálculo del tamaño de la muestra Para este estudio exploratorio, no se realizó ningún cálculo formal del tamaño de la muestra. Los expertos consideran que un total de 30 pacientes es suficiente para determinar el efecto de PerfusiX-Imaging en la toma de decisiones clínicas del cirujano. Con este número de pacientes, es probable que algunos desarrollen una fuga anastomótica. No existe consenso en la literatura sobre la incidencia de AL en cirugía esofágica. Los números oscilan entre 8,5% y 24,5%.13-17 Suponiendo una probabilidad del 12,5% de fuga anastomótica, un total de 4 pacientes de 30 pacientes desarrollarán fuga anastomótica. Los datos sobre pacientes que desarrollan AL podrían ser útiles para futuros estudios. Para las valoraciones de los cirujanos no operatorios, al menos 5 cirujanos no implicados valorarán cada caso de paciente. Los resultados de este estudio se utilizarán para un cálculo del tamaño de la potencia para un posible estudio de intervención posterior con el fin de determinar la eficacia de PerfusiX-Imaging como herramienta para prevenir la AL.

  5 TRATAMIENTO DE SUJETOS 5.1 Producto/tratamiento en investigación El dispositivo médico en investigación es un dispositivo de imágenes médicas que utiliza LSCI como tecnología para obtener imágenes de la perfusión del conducto gástrico. Esta tecnología se denomina en la literatura como formación de imágenes de contraste de moteado láser, análisis de contraste de moteado de láser o formación de imágenes de perfusión de moteado de láser. No hay cambios en el tratamiento de los pacientes incluidos en este estudio. Como la imagen de fluorescencia ICG y el ojo quirúrgico se utilizan para la evaluación de la perfusión del conducto gástrico. El dispositivo de fluorescencia ICG (Olympus, Hamburgo, Alemania) es un dispositivo con certificación CE que se utiliza en la etiqueta.

5.2 Uso sobre co-intervención (si aplica) No aplica. 5.3 Medicación de escape (si aplica) No aplica.

6 DISPOSITIVO DE INVESTIGACIÓN 6.1.2 Posicionamiento en el quirófano El posicionamiento del equipo de investigación está fuera de la zona estéril del quirófano (OR). El cable de fibra óptica entre la fuente de luz blanca y el laparoscopio será reemplazado por una conexión entre la fuente de luz blanca y el dispositivo médico en investigación.

6.2 Resumen de hallazgos de estudios no clínicos No aplicable. 6.3 Resumen de los resultados de los estudios clínicos Recientemente se publicó un estudio de viabilidad en la revista científica internacional "Biomedical Optics Express" que utilizó una configuración similar a la del dispositivo de investigación actual. En el primer trabajo se estudia la viabilidad de LSCI como herramienta para la imagen de perfusión21. Este trabajo es una prueba de que el dispositivo médico en investigación es capaz de medir la perfusión. Se desarrolló una configuración experimental utilizando un láser verde de 532 nm y un láser rojo de 680 nm y sistemas de video laparoscópicos disponibles en el mercado. Las pruebas de oclusión vascular (VOT) realizadas en el intestino grueso y el pliegue de la uña se analizaron utilizando un software personalizado y se compararon con los datos publicados. Diez (n=10) sujetos que se sometieron a resecciones colónicas se incluyeron en un estudio de dos centros y diez (n=10) voluntarios sanos participaron en el experimento de pliegue ungueal VOT. El láser de 532nm mostró diferencias significativas de 90,46 ± 3,78% (p<0,0001) y 81,08 ± 4,22% (p<0,0001) durante la oclusión, 107,51 ± 5,56% (p=0,005) y 108,53 ± 8,51% (p=0,148) durante la reperfusión en comparación con la línea base para los intestinos y el pliegue ungueal, respectivamente. Además, la meseta posterior a la oclusión difirió significativamente del valor inicial, 99,64 ± 6,11 % (p = 0,86), en el pliegue ungueal. El láser de 680nm mostró una disminución significativa, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), durante la oclusión del pliegue ungueal y no mostró diferencias significativas durante las demás fases. Este estudio de dos centros con diez (n=10) sujetos que se sometieron a una resección colónica ilustra que las imágenes de contraste moteado con láser pueden identificar áreas isquémicas en el intestino grueso en una configuración laparoscópica estándar con una disminución del flujo medida de hasta un 10 % en comparación con nivel de referencia. Otras aplicaciones clínicas de LSCI se pueden encontrar en esta revisión 22.

Además, Milstein et al. han realizado mediciones LSCI en el conducto gástrico después de la esofagectomía con resultados positivos. Una diferencia notable entre este estudio y el estudio de Milstein et al. es que los investigadores utilizarán un dispositivo LSCI laparoscópico en comparación con un dispositivo quirúrgico abierto23.

6.4 Resumen de los riesgos y beneficios conocidos y potenciales Consulte IMDD (versión 1.1, noviembre de 2020, sección 5) para obtener un resumen de los riesgos y beneficios conocidos y potenciales de la LSCI laparoscópica.

7 PRODUCTO NO DE INVESTIGACIÓN 7.1 Nombre y descripción del producto o productos que no son de investigación 7.1.1 Procesador de video quirúrgico OTV-S300 de Olympus El OTV-S300 es un procesador 2D/3D todo en uno y una fuente de luz para cirugías laparoscópicas. Es capaz de realizar observaciones en 2D y 3D empaquetadas en un sistema compacto para un flujo de trabajo simplificado. Tiene un panel táctil LCD que permite ajustes preestablecidos para facilitar la preparación y el mantenimiento. Tiene una fuente de luz LED que produce una buena reproducción de color natural con la combinación de procesos de imagen mejorados. Tiene observación de luz espectral con imágenes de banda estrecha y dos modos de observación IR.

8 MÉTODOS 8.1 Parámetros/criterios de valoración del estudio 8.1.1 Parámetro/criterio de valoración del estudio Debido al carácter exploratorio de este estudio, no existe una jerarquía formal en los respectivos criterios de valoración de este estudio. En esto, todos los puntos finales se sumarán a la evaluación general de la viabilidad de la retroalimentación visual derivada de imágenes PerfusiX.

Los investigadores observarán el porcentaje de cirujanos que operaron que no indicaron ningún cambio en la ubicación de la anastomosis o el plan de operación con base en el PerfusiX-Imaging adicional. El porcentaje de los cirujanos no involucrados que no indicaron ningún cambio en la ubicación de la anastomosis o el plan de operación basado en el PerfusiX-Imaging adicional. Y se analizará la homogeneidad del cambio de ubicación entre cirujanos no involucrados para pacientes individuales para tener una idea de la subjetividad de la interpretación de las imágenes.

Los investigadores también compararán la retroalimentación visual adicional derivada de PerfusiX-Imaging con el estándar de atención al observar la homogeneidad en la ubicación del área divisoria entre PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescencia y según la evaluación visual del ojo quirúrgico. La diferencia en la ubicación del área de la cuenca hidrográfica entre PerfusiX-Imaging e ICG-fluorescencia o según la evaluación visual.

Para tener una idea de la escala del cambio indicado en la ubicación de la anastomosis, los investigadores observarán el cambio estimado en la ubicación de la anastomosis del conducto gástrico/el muñón esofágico en centímetros por parte del cirujano que realiza la operación. El cambio estimado en la ubicación de la anastomosis del conducto gástrico/el muñón esofágico en centímetros por cirujanos no involucrados. Por último, los investigadores compararán el cambio en la ubicación de la anastomosis por parte de cirujanos no involucrados en comparación con el cirujano operador;

Se determinará la superposición en la ubicación del área divisoria entre las modalidades (LSCI, ICG-fluorescencia y el ojo quirúrgico) para evaluar la aplicabilidad clínica de LSCI en cirugía de esófago.

8.1.2 Otros parámetros/criterios de valoración del estudio (si procede)

- No aplicable 8.2 Aleatorización, cegamiento y asignación al tratamiento El estudio actual es un estudio prospectivo, no aleatorizado, no ciego, de un solo centro en el que todos los pacientes están programados para someterse a un procedimiento quirúrgico de acuerdo con la atención estándar. No hay diferencia en el procedimiento terapéutico entre los pacientes incluidos.

8.3 Procedimientos del estudio 8.3.1 Procedimiento de inclusión Los pacientes elegibles potenciales son identificados por su médico tratante (en holandés: hoofdbehandelaar). El médico tratante evaluará la elegibilidad verificando los criterios de entrada y exclusión basados ​​en los datos disponibles (de acuerdo con el párrafo 4.2 y 4.3). Si se determina que un paciente es elegible para participar en el estudio, recibirá información oral sobre el estudio durante una visita clínica estándar, varias semanas antes del procedimiento quirúrgico. Además, recibirá información escrita del estudio (junto con la información estándar) y se le pedirá que considere su participación. Los pacientes serán informados sobre el objetivo del estudio, los procedimientos y los riesgos asociados antes de la inscripción en el estudio. Asimismo, se informará a los pacientes sobre la estricta confidencialidad de sus datos.

Dos semanas después de recibir la información sobre el estudio, los pacientes pueden informar a su médico tratante o al personal de secretaría de Chirurgie MCL en persona, por teléfono, correo o correo electrónico para confirmar que están dispuestos a participar en este estudio. Cuando los pacientes aceptan participar, se obtiene el consentimiento informado por escrito firmado. Para obtener información más específica sobre el consentimiento informado, consulte el capítulo 11.2.

8.3.2 Protocolo de adquisición de imágenes El paciente será tratado de acuerdo al plan de tratamiento establecido por el médico tratante. El procedimiento quirúrgico se ejecuta según lo considere apropiado el cirujano. El protocolo de adquisición de imágenes se ejecuta tanto en la fase torácica como abdominal de la cirugía. Habrá tres momentos de obtención de imágenes en los que los investigadores obtendrán imágenes utilizando PerfusiX-Imaging. Además, se anotarán las imágenes ICG y la evaluación visual del estándar de atención según el criterio de los cirujanos. Los tres momentos de imagen son (1) basal durante la fase abdominal (2) después de realizar el conducto gástrico y (3) imagen de la punta del conducto gástrico y muñón esofágico antes de realizar la anastomosis en la fase torácica. Esto se representa en la siguiente tabla.

Las imágenes LSCI NO se mostrarán durante la cirugía a ningún cirujano. 8.3.3 Evaluación visual perioperatoria (cirujano interviniente) Durante los tres momentos de medición, el investigador in situ le pedirá al cirujano que complete el breve cuestionario peroperatorio basado en la inspección visual y la imagen de fluorescencia ICG del estado de perfusión del tejido.

8.3.4 Indicación posoperatoria de cambio en la toma de decisiones clínicas (cirujano que opera) Los investigadores mostrarán las imágenes al cirujano que opera directamente después de la cirugía y le preguntarán si cambiaría la ubicación de la anastomosis o el plan de operación en función del PerfusiX- adicional. Retroalimentación visual derivada de imágenes.

8.3.5 Cambio posoperatorio en la toma de decisiones clínicas (cirujano no involucrado) Después de todas las inclusiones, el investigador pedirá a otros cirujanos no involucrados que determinen los criterios de valoración de este estudio con respecto a la toma de decisiones clínicas. Los investigadores mostrarán las imágenes a los cirujanos no involucrados y les preguntarán si cambiarían la ubicación de la anastomosis en función de la retroalimentación visual adicional derivada de PerfusiX-Imaging. En esto, cada evaluador (al menos) 5 cirujanos primero tomará su propia decisión. A partir de entonces, se puede llegar a un consenso para los casos no concluyentes.

8.3.6 Comprobación de fuga anastomótica Como mínimo 30 días después del procedimiento de obtención de imágenes, los investigadores examinarán el expediente electrónico del paciente para comprobar si el cirujano tratante le diagnosticó fuga anastomótica.

8.4 Retiro de sujetos individuales Los sujetos pueden abandonar el estudio en cualquier momento antes de la cirugía por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio por razones médicas urgentes.

8.4.1 Criterios específicos para el retiro (si corresponde) Los sujetos se retirarán del estudio cuando no se vaya a realizar ninguna cirugía. 8.5 Reemplazo de sujetos individuales después del retiro Los pacientes que se retiran serán reemplazados en este estudio. 8.6 Seguimiento de sujetos retirados del tratamiento No aplicable. 8.7 Terminación prematura del estudio 8.7.1 Terminación basada en aspectos de seguridad No aplicable 8.7.2 Terminación basada en otros aspectos El estudio se suspenderá en base a consideraciones médicas o éticas urgentes según lo decidan los investigadores principales. En caso de terminación del estudio, se informará a la institución, a las autoridades reguladoras, al CCMO y al METC del centro de estudios.

9 MONITOREO DE LA SEGURIDAD 9.1 Interrupción temporal por razones de seguridad del sujeto De acuerdo con la sección 10, subsección 4 de la WMO, el patrocinador suspenderá el estudio si hay motivos suficientes de que la continuación del estudio pondrá en peligro la salud o la seguridad del sujeto. El patrocinador notificará al METC acreditado sin demora indebida de una suspensión temporal, incluyendo el motivo de tal acción. El estudio se suspenderá en espera de una nueva decisión positiva del METC acreditado. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

9.2 EA, SAE 9.2.1 Eventos adversos (EA) Los eventos adversos se definen como cualquier experiencia indeseable que le ocurre a un sujeto durante el estudio, ya sea que se considere relacionada o no con el producto en investigación. Se registrarán todos los eventos adversos informados espontáneamente por el sujeto u observados por el investigador o su personal.

9.2.2 Eventos adversos graves (AAG) Un evento adverso grave es cualquier suceso o efecto médico adverso que

• resulta en la muerte;
• pone en peligro la vida (en el momento del evento);
• requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización de pacientes internados existentes;
• resulte en una discapacidad o incapacidad persistente o significativa;
• es una anomalía congénita o defecto de nacimiento; o
• cualquier otro evento médico importante que no haya dado lugar a ninguno de los resultados enumerados anteriormente debido a una intervención médica o quirúrgica, pero que podría haberse basado en el juicio adecuado del investigador.

Un ingreso hospitalario electivo no será considerado como un evento adverso grave.

El patrocinador informará los SAE a través del portal web ToetsingOnline al METC acreditado que aprobó el protocolo, dentro de los siete días posteriores al primer conocimiento de los SAE que resultan en la muerte o ponen en peligro la vida, seguido de un período máximo de ocho días para completar el preliminar preliminar. informe. Todos los demás SAE se informarán en un plazo máximo de 15 días después de que el patrocinador tenga conocimiento por primera vez de los eventos adversos graves.

9.2.3 Sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) No aplicable. 9.3 Informe anual de seguridad No aplica. 9.4 Seguimiento de los eventos adversos Todos los EA relacionados con el producto médico en investigación se seguirán hasta que hayan disminuido o hasta que se alcance una situación estable. Dependiendo del evento, el seguimiento puede requerir pruebas adicionales o procedimientos médicos según lo indicado, y/o derivación al médico general o médico especialista. Los SAE deben informarse hasta el final del estudio dentro de los Países Bajos, como se define en el protocolo.

9.5 Junta de Supervisión de Seguridad de Datos (DSMB) No se instituirá una Junta de Supervisión de Seguridad de Datos externa independiente de expertos.

10 ANÁLISIS ESTADÍSTICO El objetivo general de este estudio es ver si el uso de información visual adicional derivada de PerfusiX-Imaging altera la determinación de la ubicación óptima de la anastomosis en comparación con el tratamiento estándar. Para esto, los investigadores determinan el porcentaje de cirujanos que no indican ningún cambio en el plan quirúrgico en función de la retroalimentación visual adicional derivada de PerfusiX-Imaging. Las estadísticas descriptivas incluirán medidas de distribución: medias (geométricas) con desviación estándar; medianas con rango; frecuencias con intervalo de confianza del 95%.

11 CONSIDERACIONES ÉTICAS 11.1 Declaración de la regulación El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (Fortaleza, Brasil, enmienda de 2013) y de acuerdo con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM) y otras pautas, regulaciones y leyes. Se ha escrito el protocolo y el estudio se llevará a cabo de acuerdo con las Directrices Tripartitas Armonizadas de Buenas Prácticas Clínicas de la ICH. El protocolo será aprobado por los Comités de Ética Local, Regional o Nacional.

11.2 Reclutamiento y consentimiento El reclutamiento lo realiza el cirujano que opera al paciente. Todos los sujetos son informados y se les pide su consentimiento. El tiempo mínimo entre la primera cita con el médico y la cirugía es de 2 semanas, lo que resulta en un tiempo mínimo de 2 semanas para su consideración.

Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para todos los pacientes incluidos en el estudio antes de que se registren en el estudio. Los pacientes deben tener la oportunidad adecuada de leer la información y preguntar sobre los detalles del estudio antes de dar su consentimiento. Esto implica que el formulario de consentimiento informado por escrito será firmado y fechado personalmente por el paciente. Posteriormente, el investigador firmará y fechará la declaración de consentimiento informado y el paciente recibirá una copia. El médico general de cada paciente será informado sobre la inscripción del paciente al estudio.

11.3 Oposición de menores o incapaces (si procede) No procede. 11.4 Evaluación de riesgos y beneficios, relación de grupo Todos los pacientes incluidos en el estudio recibirán un tratamiento comparable al de los pacientes no incluidos en el estudio. La diferencia entre pacientes incluidos y no incluidos es el tiempo quirúrgico prolongado. El tiempo de operación prolongado puede aumentar el riesgo para los pacientes (p. infección (aunque esto es bastante mínimo para la cirugía laparoscópica) y narcosis prolongada. Los resultados no benefician inmediatamente a los pacientes incluidos en este estudio, pero podrían ayudar a futuros pacientes a mejorar el resultado del paciente.

11.5 Indemnización por daños

El patrocinador/investigador tiene un seguro de responsabilidad civil de conformidad con el artículo 7 de la OMM. El patrocinador (también) tiene un seguro que cumple con los requisitos legales de los Países Bajos (artículo 7 de la OMM). Este seguro brinda cobertura por daños a los sujetos de investigación por lesiones o muerte causadas por el estudio. Los importes totales de los seguros son los siguientes:

1. Un máximo de 650.000€ (es decir, seiscientos cincuenta mil euros) por muerte o lesiones para cada sujeto que participa en esta investigación actual;
2. Un máximo de 5.000.000€ (es decir. cinco millones quinientos mil euros) por muerte o lesión de todos los sujetos que participan en esta investigación actual;
3. Un máximo de 7.500.000€ (es decir. siete millones quinientos mil euros) por el daño total que se manifiesta en el participante del estudio en una investigación realizada por el Centro Médico Leeuwarden. Ley en cada año de cobertura del seguro.

El seguro se aplica a los daños que se manifiestan durante el estudio o dentro de los 4 años posteriores a la finalización del estudio.

11.6 Incentivos (si aplica) No aplica.

12 ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN 12.1 Manejo y almacenamiento de datos y documentos Los datos de los pacientes serán tratados de forma confidencial y se utilizará un número de identificación codificado (número de protocolo de estudio 'CONDOR' seguido de número de inclusión (por ejemplo CONDOR01) para vincular el datos al paciente específico. Los datos que se pueden vincular a un paciente específico se almacenarán por separado. El investigador principal custodia la clave del código. El manejo de los datos personales cumple con el Reglamento general de protección de datos de la UE y la Ley holandesa sobre la implementación del Reglamento general de protección de datos (en holandés: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Estos datos se almacenarán en el sitio específico durante al menos quince años.

Para los ajustes de software, un ingeniero de software de ZiuZ Research BV puede tener acceso solo a las imágenes. Todas las imágenes están codificadas con el número de paciente, la ubicación de la imagen, el tipo de imagen, con/sin clip quirúrgico y solo se puede acceder a ellas mediante una contraseña. Por ejemplo:

"60-D-LSCI-SCY" Esto describe una imagen del paciente 60, extremo distal, imagen LSCI, se coloca el clip quirúrgico.

12.3 Modificaciones

Las enmiendas son cambios que se hacen a la investigación después de que se haya dado una opinión favorable por parte del METC acreditado. Todas las modificaciones serán notificadas al METC que emitió un dictamen favorable. Una 'modificación sustancial' se define como una modificación de los términos de la solicitud METC, o del protocolo o cualquier otra documentación de respaldo, que probablemente afecte de manera significativa:

• la seguridad o integridad física o psíquica de los sujetos del ensayo;
• el valor científico del ensayo;
• la conducción o gestión del juicio; o
• la calidad o la seguridad de cualquier intervención utilizada en el ensayo. Todas las modificaciones sustanciales serán notificadas al METC ya la autoridad competente. Las modificaciones no sustanciales no serán notificadas al METC acreditado ya la autoridad competente, pero serán registradas y archivadas por el patrocinador.

12.4 Informe de progreso anual El patrocinador/investigador presentará un resumen del progreso del ensayo al METC acreditado una vez al año. Se proporcionará información sobre la fecha de inclusión del primer sujeto, el número de sujetos incluidos y el número de sujetos que completaron el ensayo, eventos adversos graves/reacciones adversas graves, otros problemas y enmiendas.