Laser Speckle Contrast Imaging, Surgical Eye & ICG Fluorescence Imaging til Perfusionsvurdering af mavekanalen (CONDOR-I)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE 1.2 Perfusionsdefekter forbundet med anastomotisk lækage Det er almindeligt anerkendt, at nedsat blodgennemstrømning i mavekanalen er den vigtigste årsag til AL. Den kirurgiske procedure ved en esophagectomy og rekonstruktion kompromitterer i sagens natur blodforsyningen af ​​mavekanalen. Dette skyldes hovedsageligt, at blodforsyningen af ​​mavekanalen udelukkende er afhængig af den højre gastroepiploiske arterie. God tilstand og længde af denne arterie og mikrovaskulaturen i mavevæggen er derfor af yderste vigtighed. Desværre er patientens kardiovaskulære tilstand påvirket af mange ukontrollerbare risikofaktorer såsom diabetes, rygning, hypertension men også neo-adjuverende kemoradioterapi. Kirurger er udmærket klar over risikoen for dårlig perfusion af mavekanalen og den efterfølgende AL. Men udover den kliniske erfaring / kirurgiske øje, er der ingen valideret metode til at vurdere dette. Kirurger leder generelt efter traditionelle indikatorer for vævslevedygtighed, såsom pulserende kar, blødning af de resekerede kanter, vævsfarve og tarmmotilitet. Der mangler dog stadig en objektiv vurdering af vævsperfusionen, hvilket antyder det kliniske behov for en sådan. I denne undersøgelse vil efterforskerne studere nytten af ​​laser speckle contrast imaging (LSCI) til dette formål. Resultaterne vil blive sammenlignet med den nuværende standard-of-care; indocyanin grøn (ICG) billeddannelse og det kirurgiske øje.

   1.3 Laser speckle kontrast billeddannelse Om perfusion billeddannelsesteknikken; LSCI. Den første biomedicinske anvendelse af LSCI blev rapporteret i 1981 af Fercher og Biers. Den foreslåede teknik fra Fercher og Briers var ikke-realtid og havde sine praktiske begrænsninger på grund af brugen af ​​ikke-digitale systemer, som hindrede den kliniske brug. Den første reelle hastighedsforøgelse til kvasi-realtidsbilledoptagelse og -behandling skete i halvfemserne med introduktionen af ​​digital fotografering. Generelt er de nødvendige komponenter en lavenergi-laserdiode, en diffuser, et digitalkamera og behandlingssoftware (figur 1). Andre navne for det samme princip som LSCI er laser speckle imaging (LSI), laser speckle perfusion imaging (LSPI) og laser speckle contrast analysis (LASCA), som det blev navngivet af de første brugere.

   1.4 Det grundlæggende princip for laserspektrekontrastbilleddannelse Specklemønstre er de tilfældige interferensmønstre, der opstår, når kohærent lys tilbagespredes af et spredningsmedium, såsom biologisk væv. De lidt forskellige optiske vejlængder får bølgerne til at nå observatøren i tilfældige indbyrdes faser, hvilket resulterer i henholdsvis lyse og mørke pletter9. Pletterbilledet er bygget op af statiske og dynamiske pletter. Statiske pletter er pletter, der ikke ændrer sig over tid, mens dynamiske pletter ændrer sig over tid på grund af den optiske Doppler-effekt. De dynamiske pletter indeholder information om objektets bevægelse eller bevægelse af partikler inde i objektet.

   For at være i stand til at detektere en ændring i plettermønsteret, skal kameraets eksponeringstid være af størrelsesordenen pletternes dekorrelationstid, hvilket forårsager en sløring af det registrerede plettermønster. Det er denne sløring, der bruges til at beregne pletterkontrasten K ved hjælp af følgende formel 1.

   K=σ/() (1) Hvor σ er standardafvigelsen af ​​intensiteten I over middelintensitetenberegnet over et vindue i rum eller tid. Rumlig kontrast bruger et område med flere pixels i én ramme, som det kan ses i nederste venstre hjørne af figur 2. En vinduesstørrelse på 5 x 5 eller 7 x 7 pixels er blevet foreslået for at opnå optimale resultater. Da rumlig kontrast reducerer den rumlige opløsning, har denne metode dog en høj tidsmæssig opløsning. Temporal LSCI bruger den samme pixel i flere frames til at beregne kontrasten i et tidsvindue, som det kan ses i øverste højre hjørne af figur 2. Temporal kontrast har en høj rumlig opløsning og lav tidsmæssig opløsning. For rumlig kontrast er dette omvendt, og derfor kan det være fordelagtigt, hvis det kombineres til en såkaldt rumlig-tidskontrast. Valget af opløsning bør baseres på behovet for en høj tidsmæssig eller rumlig opløsning.

   Hvis eksponeringstiden for detektoren er kortere end intensitetsudsvingstiden for pletterne, er standardafvigelsen σ lig med middelintensitetenhvilket teoretisk giver en kontrastværdi på K=1. Hvis der er bevægelse til stede, og eksponeringstiden for detektoren er af størrelsesordenen eller længere end udsvingstiden, vil billedet blive sløret, hvilket betyder, at standardafvigelsen σ vil være lille sammenlignet med middelintensitetenhvilket resulterer i et kontrasttab, derfor 0≥K<1.

   1.5 Standard-of-care: Indocyanin-grøn fluorescensbilleddannelse Brugen af ​​ICG er standard-of-care i MCL og ICG, og dens ansøgning om perfusionsvurdering er CE-certificeret og vil blive brugt som godkendt. ICG-proceduren beskrevet i denne protokol er i overensstemmelse med standard MCL ICG-protokollen (se tillæg K6.16). Indocyaningrøn er et vandopløseligt anionisk amfifilt tricarbocyaninfarvestof med en molekylvægt på 774,96 Da. Det bliver fuldstændigt og permanent fikseret til plasmaproteiner en gang i blodbanen og cirkulerer kun i det intravaskulære rum. Dette kan gøre det muligt at visualisere blodgennemstrømningen af ​​mavekanalen. Dette farvestof kan injiceres i den menneskelige blodbane med praktisk talt ingen negative virkninger. Det bliver fluorescerende ved excitation af en laserstråle eller af lys med en bølgelængde i det nære infrarøde (NIR) spektrum (ca. 820 nm). Dette farvestof blev først godkendt til klinisk brug i 1956 og er nu, ved siden af ​​methylenblåt, det eneste klinisk godkendte fluorescerende farvestof til fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) og European Medicines Agency (EMA). Femogtyve mg ICG vil blive opløst i 10mL sterilt vand (2,5mg/mL). ICG-fluorescensen vil blive afbildet ved hjælp af Olympus Viscera ELITE II infrarøde billeddannelsessystem.

   1.6 Begrundelse for CONDOR-I undersøgelsen Den nuværende intraoperative vurdering af perfusion omkring stedet for anastomosen er baseret på subjektive kliniske indikatorer for intestinal levedygtighed, dvs. kirurgens øje og ICG-fluorescensbilleddannelse. Som angivet af andre12 er der behov for en guldstandard til bestemmelse af mikrocirkulationstilstanden. Denne metode skal være velegnet til laparoskopisk brug, robust og helst ikke-invasiv. Vores hypotese er, at PerfusiX-Imaging kunne være denne metode. Ved at sammenligne PerfusiX-Imaging med den nuværende standard-of-care perfusionsvurdering (dvs. ICG-fluorescens og det kirurgiske øje), kan den mest optimale metode til feedback i realtid opnås og bruges til klinisk beslutningstagning under operationen, hvilket kan være til gavn for patienten. Denne fordel kan være resultatet af to handlinger; (1) repositionering af anastomosens placering eller (2) en ændring i operationsplanen. Repositionering af anastomosens placering er nyttig, når denne genplaceres i et bedre perfunderet område. En ændring i operationsplanen kunne være en Roux-y-rekonstruktion eller en colon interponate i stedet for en gastrisk sonderekonstruktion. I denne prospektive observationelle gennemførlighedsundersøgelse sigter efterforskerne på at bestemme, om den ekstra kliniske værdi og om operationsplanen ville have ændret sig, baseret på yderligere PerfusiX-billeddannelse afledt visuel feedback.

2. MÅL 2.1 Primære mål På grund af denne undersøgelses eksplorative karakter er der ikke noget formelt hierarki i de respektive mål for denne undersøgelse. I dette vil alle mål føje til den overordnede vurdering af gennemførligheden af ​​PerfusiX-billeddannelse afledt visuel feedback.

   • For at afgøre, om operationskirurger, baseret på yderligere PerfusiX-billeddannelse afledt visuel feedback, set i bakspejlet ville have ændret placeringen af ​​anastomosen eller operationsplanen.
   • At afgøre, om ikke-involverede kirurger, baseret på yderligere PerfusiX-billeddannelse afledt visuel feedback, set i bakspejlet ville have ændret placeringen af ​​anastomosen eller operationsplanen.
   • For at bestemme ændringen i placeringen af ​​anastomosen (hvis det er angivet, at anastomosen ville blive flyttet) af operationskirurgen (i centimeter).
   • For at bestemme ændringen i placeringen af ​​anastomosen (hvis det er angivet, at anastomosen ville blive flyttet) af ikke-involverede kirurger (i centimeter).
   • At bestemme homogeniteten af ​​beslutningen om at ændre placeringen mellem de ikke-opererende kirurger for individuelle patienter.
   • For at bestemme, om der er overlap mellem placeringen af ​​vandskelområdet som angivet af PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescensen og det kirurgiske øje.

2.2 Sekundære mål Ikke relevant. 3. STUDIEDESIGN Det aktuelle studie er et prospektivt, observationelt enkeltcenterstudie i Medical Center Leeuwarden. I alt 30 patienter, der gennemgår en esophageal resektion, vil blive inkluderet (se afsnit 4 'Forsøgspopulation'). Patienter vil - efter skriftligt informeret samtykke - gennemgå det almindelige standard-of-care-program (dvs. perfusionsvurdering ved hjælp af det kirurgiske øje og ICG-fluorescensbilleddannelse). Ud over denne standard-of-care vil 2D-perfusionskort blive genereret ud fra billeder taget med PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Holland) i kombination med et standard, umodificeret kirurgisk laparoskop og videosystem (EndoEye, Olympus Medicinsk, Hamborg, Tyskland). Billederne vil blive vist til kirurgen postoperativt og pr. operation udfyldes spørgeskemaer af kirurgen. En detaljeret beskrivelse af sikkerhedsaspekterne, anvendelsen og specifikationen af ​​disse enheder kan findes i afsnit 6 og 7. En detaljeret beskrivelse af billeddannelsesprotokollen kan findes i afsnit 8.

4 UNDERSØGELSESPOPULATION 4.1 Population Alle inkluderede patienter, der opfylder berettigelseskriterierne og er planlagt til at gennemgå esophageal resektion.

4.2 Inklusionskriterier

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal forsøgspersonen opfylde alle følgende kriterier:

• Planlagt til at gennemgå esophageal resektion;
• Alder 18 år eller ældre;
• Skriftligt informeret samtykke; 4.3 Eksklusionskriterier

• Medicinske eller psykiatriske tilstande, der kompromitterer patientens evne til at give informeret samtykke; 4.4 Prøvestørrelsesberegning For denne eksplorative undersøgelse blev der ikke udført nogen formel prøvestørrelsesberegning. I alt 30 patienter vurderes af eksperter at være tilstrækkelige til at bestemme effekten af ​​PerfusiX-Imaging på kirurgens kliniske beslutningstagning. Med dette antal patienter er det sandsynligt, at nogle patienter udvikler anastomotisk lækage. Der er ingen konsensus i litteraturen om forekomsten af ​​AL ved esophageal kirurgi. Tallene ligger mellem 8,5% og 24,5%.13-17 Hvis man antager en 12,5 % chance for anastomotisk lækage, vil i alt 4 patienter ud af 30 patienter udvikle anastomotisk lækage. Data om patienter, der udvikler AL kunne være nyttige til fremtidige undersøgelser. Til de ikke-opererende kirurgers vurderinger vil mindst 5 ikke-involverede kirurger vurdere hvert patienttilfælde. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive brugt til en effektstørrelsesberegning for en eventuel efterfølgende interventionsundersøgelse for at bestemme effektiviteten af ​​PerfusiX-Imaging som et værktøj til at forhindre AL.

  5 BEHANDLING AF EMNE 5.1 ​​Undersøgelsesprodukt/behandling Det medicinske udstyr til undersøgelse er et medicinsk billeddannende udstyr, der anvender LSCI som teknologi til at afbilde perfusion af mavekanalen. Denne teknologi omtales i litteraturen som laser speckle kontrast billeddannelse, laser speckle kontrast analyser eller laser speckle perfusion imaging. Der er ingen ændring i behandlingen for patienterne inkluderet i denne undersøgelse. Som ICG-fluorescensbilleddannelse og det kirurgiske øje bruges til vurdering af perfusionen af ​​mavekanalen. ICG-fluorescensenheden (Olympus, Hamborg, Tyskland) er en CE-certificeret enhed, der bruges på etiketten.

5.2 Brug over co-intervention (hvis relevant) Ikke relevant. 5.3 Undslippemedicin (hvis relevant) Ikke relevant.

6 UNDERSØGELSESANORDNING 6.1.2 Placering på operationsstuen Placering af forskningsopstillingen er uden for operationsstuens (OR) sterile zone. Det fiberoptiske kabel mellem den hvide lyskilde og laparoskopet vil blive erstattet af en forbindelse mellem den hvide lyskilde og det medicinske udstyr til undersøgelse.

6.2 Sammenfatning af resultater fra ikke-kliniske undersøgelser Ikke relevant. 6.3 Opsummering af resultater fra kliniske undersøgelser En feasibility-undersøgelse er for nylig blevet offentliggjort i det internationale videnskabelige tidsskrift "Biomedical Optics Express", som brugte en lignende opsætning som den nuværende undersøgelsesanordning. I det første arbejde studeres gennemførligheden af ​​LSCI som et værktøj til billeddiagnostisk perfusion21. Dette arbejde er et bevis på, at det medicinske udstyr til undersøgelse er i stand til at måle perfusion. En eksperimentel opsætning blev udviklet ved hjælp af en grøn 532nm og rød 680nm laser og kommercielt tilgængelige laparoskopiske videosystemer. Vaskulære okklusionstest (VOT) udført på tyktarmen og neglefolden blev analyseret ved hjælp af tilpasset software og blev sammenlignet med offentliggjorte data. Ti (n=10) forsøgspersoner, der gennemgår tyktarmsresektioner, blev inkluderet i et to-center-studie, og af ti (n=10) raske frivillige deltog i VOT-neglefold-eksperimentet. 532nm laseren viste signifikante forskelle på 90,46 ± 3,78 % (p<0,0001) og 81,08 ± 4,22 % (p<0,0001) under okklusion, 107,51 ± 5,56 % (p=0,005) og 108,53 ± 8,51 % (p=0,148) under reperfusion sammenlignet med baseline for henholdsvis tarme og neglefold. Desuden adskilte postokklusionsplateauet sig signifikant fra baseline, 99,64 ± 6,11 % (p=0,86), på neglefolden. 680nm laseren viste et signifikant fald, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), under okklusion af neglefolden og viste ikke signifikante forskelle under de andre faser. Denne to-center undersøgelse med ti (n=10) forsøgspersoner, der gennemgår en tyktarmsresektion, illustrerer, at laserspektret kontrastbilleddannelse er i stand til at identificere iskæmiske områder på tyktarmen i en standard laparoskopisk opsætning med et målt flowfald på op til 10 % sammenlignet med basisniveau. Andre kliniske anvendelser af LSCI kan findes i denne gennemgang 22.

Derudover har Milstein et al. har udført LSCI-målinger i mavekanalen efter esofagektomi med positive resultater. En bemærkelsesværdig forskel mellem denne undersøgelse og undersøgelsen af ​​Milstein et al. er, at efterforskerne vil bruge en laparoskopisk LSCI-anordning sammenlignet med en åben kirurgisk anordning23.

6.4 Sammenfatning af kendte og potentielle risici og fordele Se IMDD (Version 1.1, november 2020, afsnit 5) for en oversigt over kendte og potentielle risici og fordele ved laparoskopisk LSCI.

7 IKKE-UNDERSØGELSESPRODUKT 7.1 Navn og beskrivelse af ikke-undersøgelsesprodukt(er) 7.1.1 Olympus kirurgisk OTV-S300 videoprocessor OTV-S300 er en alt-i-én 2D/3D-processor og lyskilde til laparoskopiske operationer. Den er i stand til både 2D og 3D observation pakket i et kompakt system for en forenklet arbejdsgang. Den har et LCD-berøringspanel, der giver mulighed for forudindstillinger for nem forberedelse og vedligeholdelse. Den har en LED-lyskilde, som giver en god naturlig farvegengivelse med kombinationen af ​​forbedrede billedbehandlingsprocesser. Den har spektral lysobservation med smalbåndsbilleddannelse og to IR-observationstilstande.

8 METODER 8.1 Undersøgelsesparametre/endepunkter 8.1.1 Studieparameter/endepunkt På grund af denne undersøgelses eksplorative karakter er der ikke noget formelt hierarki i de respektive endepunkter i denne undersøgelse. I dette vil alle endepunkter bidrage til den overordnede vurdering af gennemførligheden af ​​PerfusiX-billeddannelse afledt visuel feedback.

Efterforskerne vil se på procentdelen af ​​operationskirurger, der ikke indikerede nogen ændring i placeringen af ​​anastomosen eller operationsplanen baseret på den yderligere PerfusiX-Imaging. Den procentdel af de ikke-involverede kirurger, der ikke indikerede nogen ændring i placeringen af ​​anastomosen eller operationsplanen baseret på den yderligere PerfusiX-Imaging. Og homogeniteten i lokaliseringsændringen mellem ikke-involverede kirurger for individuelle patienter vil blive analyseret for at få en fornemmelse for subjektiviteten i fortolkningen af ​​billederne.

Efterforskerne vil også sammenligne den yderligere PerfusiX-Imaging-afledte visuelle feedback med standarden for pleje ved at se på homogeniteten i placeringen af ​​vandskelområdet mellem PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescens og baseret på visuel vurdering af det kirurgiske øje. Forskellen i placeringen af ​​vandskelområdet mellem PerfusiX-Imaging og ICG-fluorescens eller baseret på visuel vurdering.

For at få en fornemmelse af skalaen af ​​den angivne ændring i placeringen af ​​anastomosen vil efterforskerne se på den estimerede ændring i placeringen af ​​anastomosen i mavekanalen/øsofagusstumpen i centimeter af den opererende kirurg. Den estimerede ændring i placeringen af ​​anastomosen i mavekanalen/esophagusstumpen i centimeter af ikke-involverede kirurger. Til sidst vil efterforskerne sammenligne ændringen i placeringen af ​​anastomosen hos ikke-involverede kirurger sammenlignet med den opererende kirurg;

Overlapningen i placeringen af ​​vandskelområdet mellem modaliteterne (LSCI, ICG-fluorescens og det kirurgiske øje) vil blive bestemt for at vurdere den kliniske anvendelighed af LSCI i esophagus-kirurgi.

8.1.2 Andre undersøgelsesparametre/endepunkter (hvis relevant)

- Ikke relevant 8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling Det aktuelle studie er et ikke-randomiseret, ikke-blindet, prospektivt enkeltcenter, hvor alle patienter er planlagt til at gennemgå et kirurgisk indgreb i henhold til standardbehandling. Der er ingen forskel i terapeutisk procedure blandt inkluderede patienter.

8.3 Undersøgelsesprocedurer 8.3.1 Inklusionsprocedure Potentielle kvalificerede patienter identificeres af deres behandlende læge (på hollandsk: hoofdbehandelaar). Den behandlende læge vil vurdere egnethed ved at kontrollere ind- og udelukkelseskriterier baseret på de tilgængelige data (i henhold til afsnit 4.2 og 4.3). Hvis en patient viser sig at være berettiget til at deltage i undersøgelsen, vil han eller hun modtage mundtlig information om undersøgelsen under et standard klinikbesøg flere uger før kirurgisk indgreb. Derudover vil han eller hun modtage skriftlig studieinformation (sammen med standardinformationen) og bliver bedt om at overveje deltagelse. Patienterne vil blive informeret om formålet med undersøgelsen, procedurerne og de tilknyttede risici før tilmelding til undersøgelsen. Patienterne vil også blive informeret om den strenge fortrolighed af deres data.

To uger efter at have modtaget oplysningerne om undersøgelsen, kan patienter informere deres behandlende læge eller sekretærpersonalet for Chirurgie MCL personligt, via telefon, mail eller e-mail for at bekræfte, at de er villige til at deltage i denne undersøgelse. Når patienter accepterer at deltage, indhentes underskrevet skriftligt informeret samtykke. For mere specificeret information om informeret samtykke, se kapitel 11.2.

8.3.2 Billedoptagelsesprotokol Patienten vil blive behandlet i henhold til behandlingsplan, som er fastlagt af den behandlende læge. Den kirurgiske procedure udføres som det skønnes passende af kirurgen. Billedoptagelsesprotokollen udføres i både thorax- og abdominalfasen af ​​operationen. Der vil være tre billedoptagelsesmomenter, hvor efterforskerne vil tage billeder ved hjælp af PerfusiX-Imaging. Derudover vil standard-of-care ICG-billeddannelse og visuelle vurdering blive noteret baseret på kirurgernes vurdering. De tre billeddiagnostiske momenter er (1) baseline under den abdominale fase (2) efter fremstilling af gastrisk ledning og (3) billeddannelse af spidsen af ​​ventrikelkanalen og esophageal stump, før anastomosen laves i thoraxfasen. Dette er repræsenteret i tabellen nedenfor.

LSCI-billederne vil IKKE blive vist for nogen kirurg under operationen. 8.3.3 Peroperativ visuel vurdering (opererende kirurg) I løbet af de tre målemomenter vil undersøgelsen på stedet bede kirurgen om at udfylde det korte peroperative spørgeskema baseret på den visuelle inspektion og ICG-fluorescensbilleddannelse af perfusionstilstanden af ​​vævet.

8.3.4 Postoperativ indikation på ændring i klinisk beslutningstagning (opererende kirurg) Efterforskerne vil vise billederne til den opererende kirurg direkte efter operationen og spørge ham/hende, om han/hun vil ændre placeringen af ​​anastomosen eller operationsplanen baseret på den yderligere PerfusiX- Billeddannelse afledt visuel feedback.

8.3.5 Postoperativ ændring i klinisk beslutningstagning (ikke-involveret kirurg) Efter alle inklusion vil investigator bede andre, ikke-involverede kirurger om at bestemme endepunkterne for denne undersøgelse vedrørende klinisk beslutningstagning. Efterforskerne vil vise billederne til de ikke-involverede kirurger og spørge dem, om de vil ændre placeringen af ​​anastomosen baseret på den ekstra PerfusiX-Imaging-afledte visuelle feedback. I dette vil hver assessor (mindst) 5 kirurger først træffe sin egen beslutning. Derefter kan der opnås konsensus for uafklarede sager.

8.3.6 Kontrol af anastomotisk lækage Minimum 30 dage efter billedbehandlingsproceduren vil efterforskerne undersøge patientens elektroniske patientjournal for at kontrollere, om patienten blev diagnosticeret af den behandlende kirurg med anastomotisk lækage.

8.4 Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner. Forsøgspersoner kan forlade undersøgelsen på et hvilket som helst tidspunkt før operationen uanset årsag, hvis de ønsker at gøre det uden konsekvenser. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen af ​​presserende medicinske årsager.

8.4.1 Specifikke kriterier for tilbagetrækning (hvis relevant) Forsøgspersoner vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen, når der ikke vil blive udført operation. 8.5 Udskiftning af individuelle forsøgspersoner efter seponering Patient, der er seponeret, vil blive erstattet i denne undersøgelse. 8.6 Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandling Ikke relevant. 8.7 For tidlig afslutning af undersøgelsen 8.7.1 Afslutning baseret på sikkerhedsaspekter Ikke relevant 8.7.2 Afslutning baseret på andre aspekter Undersøgelsen vil blive suspenderet på baggrund af presserende medicinske eller etiske overvejelser som besluttet af hovedinvestigatorerne. I tilfælde af afslutning af studiet vil institutionen, de regulerende myndigheder, CCMO og studiecentrets METC blive informeret.

9 SIKKERHEDSOVERVÅGNING 9.1 Midlertidig standsning af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed I henhold til WMO's § 10, stk. 4, suspenderer sponsor undersøgelsen, hvis der er tilstrækkelig grund til, at fortsættelse af undersøgelsen vil bringe forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare. Sponsoren vil uden unødig forsinkelse underrette den akkrediterede METC om et midlertidigt stop inklusive årsagen til en sådan handling. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af en yderligere positiv beslutning fra den akkrediterede METC. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

9.2 AE'er, SAE'er 9.2.1 Bivirkninger (AE'er) Bivirkninger er defineret som enhver uønsket oplevelse, der opstår hos en forsøgsperson under undersøgelsen, uanset om den anses for at være relateret til forsøgsproduktet eller ej. Alle uønskede hændelser rapporteret spontant af forsøgspersonen eller observeret af investigator eller dennes personale vil blive registreret.

9.2.2 Alvorlige bivirkninger (SAE'er) En alvorlig bivirkning er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, som

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for begivenheden);
• kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters indlæggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt; eller
• enhver anden vigtig medicinsk hændelse, der ikke resulterede i nogen af ​​de ovennævnte resultater på grund af medicinsk eller kirurgisk indgreb, men som kunne have været baseret på en passende vurdering fra investigator.

En elektiv hospitalsindlæggelse vil ikke blive betragtet som en alvorlig bivirkning.

Sponsoren vil rapportere SAE'erne gennem webportalen ToetsingOnline til den akkrediterede METC, der godkendte protokollen, inden for syv dage efter første kendskab til SAE'er, der resulterer i døden eller er livstruende efterfulgt af en periode på maksimalt otte dage til at fuldføre den indledende foreløbige rapport. Alle andre SAE'er vil blive rapporteret inden for en periode på maksimalt 15 dage efter, at sponsoren har første kendskab til de alvorlige bivirkninger.

9.2.3 Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er) Ikke relevant. 9.3 Årlig sikkerhedsrapport Ikke relevant. 9.4 Opfølgning af uønskede hændelser Alle uønskede hændelser, der er relateret til det afprøvede lægemiddel, vil blive fulgt, indtil de er aftaget, eller indtil en stabil situation er nået. Afhængigt af hændelsen kan opfølgning kræve yderligere tests eller medicinske procedurer som angivet og/eller henvisning til den almene læge eller en speciallæge. SAE'er skal rapporteres indtil afslutningen af ​​undersøgelsen i Holland, som defineret i protokollen.

9.5 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Der vil ikke blive oprettet et uafhængigt eksternt Data Safety Monitoring Board af eksperter.

10 STATISTISK ANALYSE Det overordnede formål med denne undersøgelse er at se, om brugen af ​​yderligere PerfusiX-Imaging-afledt visuel feedback ændrer bestemmelsen af ​​den optimale placering af anastomosen sammenlignet med standardbehandlingen. Til dette bestemmer efterforskerne procentdelen af ​​kirurger, der indikerer ingen ændring i kirurgisk plan baseret på den yderligere PerfusiX-Imaging-afledte visuelle feedback. Beskrivende statistik vil omfatte målinger af fordeling: (geometriske) middelværdier med standardafvigelse; medianer med rækkevidde; frekvenser med 95 % konfidensinterval.

11 ETISKE OVERVEJELSER 11.1 Reguleringserklæring Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (Fortaleza, Brasilien, 2013 ændring) og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO) og andre retningslinjer, regler og love. Protokollen er skrevet, og undersøgelsen vil blive udført i henhold til ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice. Protokollen vil blive godkendt af de lokale, regionale eller nationale etiske komitéer.

11.2 Rekruttering og samtykke Rekruttering sker af patientens operationskirurg. Alle forsøgspersoner bliver informeret og bedt om deres samtykke. Den minimale tid mellem første aftale med læge og operation er 2 uger, hvilket resulterer i en minimumstid på 2 uger til overvejelse.

Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke for alle patienter, der indgår i undersøgelsen, før de registreres i undersøgelsen. Patienterne skal have tilstrækkelig mulighed for at læse informationen og forhøre sig om detaljerne i undersøgelsen, før der gives samtykke. Dette indebærer, at den skriftlige informerede samtykkeerklæring vil være underskrevet og personligt dateret af patienten. Den informerede samtykkeerklæring vil efterfølgende blive underskrevet og dateret af investigator, og patienten vil modtage en kopi. Den almindelige læge for hver patient vil blive informeret om tilmeldingen af ​​patienten til undersøgelsen.

11.3 Indsigelse fra mindreårige eller uarbejdsdygtige personer (hvis relevant) Ikke relevant. 11.4 Fordele og risikovurdering, gruppebeslægtethed Alle patienter inkluderet i undersøgelsen vil blive behandlet sammenligneligt med patienter, der ikke er inkluderet i undersøgelsen. Forskellen mellem ikke-inkluderede og inkluderede patienter er forlænget operationstid. Længere operationstid kan øge risikoen for patienter, (f. infektion (selvom dette er ret minimalt for laparoskopisk kirurgi) og langvarig narkose. Resultaterne gavner ikke umiddelbart de patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, men kan hjælpe fremtidige patienter med at forbedre patientresultatet.

11.5 Erstatning for mén

Sponsoren/efterforskeren har en ansvarsforsikring, som er i overensstemmelse med artikel 7 i WMO. Sponsoren har (også) en forsikring, som er i overensstemmelse med lovkravene i Holland (artikel 7 WMO). Denne forsikring dækker skader på forsøgspersoner som følge af tilskadekomst eller dødsfald forårsaget af undersøgelsen. De samlede forsikringsbeløb er som følger:

1. Maksimalt €650.000 (dvs. seks hundrede og halvtreds tusinde euro) for død eller kvæstelse for hvert individ, der deltager i denne aktuelle forskning;
2. Maksimalt € 5.000.000 (dvs. fem millioner fem hundrede tusinde euro) for død eller skade for alle forsøgspersoner, der deltager i denne aktuelle forskning;
3. Maksimalt € 7.500.000 (dvs. syv millioner fem hundrede tusinde euro) for den samlede skade, der bliver tydelig hos undersøgelsesdeltageren i forskning, som blev udført af Medical Center Leeuwarden. Akt i hvert forsikringsår.

Forsikringen gælder for den skade, der viser sig under studiet eller inden for 4 år efter studiets afslutning.

11.6 Incitamenter (hvis relevant) Ikke relevant.

12 ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG OFFENTLIGGØRELSE 12.1 Håndtering og opbevaring af data og dokumenter Data fra patienter vil blive behandlet fortroligt, og et kodet identifikationsnummer (undersøgelsesprotokolnummer 'CONDOR' efterfulgt af nummer på inklusion (f.eks. CONDOR01) vil blive brugt til at forbinde data til den specifikke patient. Data, der kan knyttes til en bestemt patient, vil blive opbevaret separat. Hovedefterforskeren beskytter nøglen til koden. Håndteringen af ​​personoplysningerne er i overensstemmelse med EU's generelle databeskyttelsesforordning og den hollandske lov om implementering af den generelle databeskyttelsesforordning (på hollandsk: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Disse data vil blive opbevaret på det specifikke sted i mindst femten år.

Til softwarejusteringer kan en softwareingeniør fra ZiuZ Research BV kun have adgang til billederne. Alle billeder er kodet med patientnummer, billedplacering, billedtype, med/uden kirurgisk klip og er kun tilgængelige med adgangskode. For eksempel:

"60-D-LSCI-SCY" Dette beskriver et billede af patient 60, distal ende, LSCI-billede, kirurgisk klip er placeret.

12.3 Ændringer

Ændringer er ændringer, der er foretaget i forskningen, efter at der er givet en positiv udtalelse fra den akkrediterede METC. Alle ændringer vil blive meddelt METC, der har givet en positiv udtalelse. En "væsentlig ændring" er defineret som en ændring af vilkårene for METC-ansøgningen eller til protokollen eller enhver anden understøttende dokumentation, der sandsynligvis vil påvirke i væsentlig grad:

• sikkerheden eller fysisk eller mental integritet af forsøgspersonerne;
• forsøgets videnskabelige værdi;
• gennemførelsen eller ledelsen af ​​retssagen; eller
• kvaliteten eller sikkerheden af ​​enhver intervention anvendt i forsøget. Alle væsentlige ændringer vil blive meddelt METC og den kompetente myndighed. Ikke-væsentlige ændringer vil ikke blive anmeldt til den akkrediterede METC og den kompetente myndighed, men vil blive registreret og arkiveret af sponsoren.

12.4 Årlig fremskridtsrapport Sponsoren/investigator vil indsende et resumé af forsøgets fremskridt til den akkrediterede METC én gang om året. Oplysninger vil blive givet om datoen for inklusion af det første forsøgsperson, antallet af inkluderede forsøgspersoner og antallet af forsøgspersoner, der har gennemført forsøget, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og ændringer.