Laser Speckle Contrast Imaging, Surgical Eye & ICG Fluorescence Imaging for perfusjonsvurdering av magekanalen (CONDOR-I)

1. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE 1.2 Perfusjonsdefekter assosiert med anastomotisk lekkasje Det er generelt akseptert at nedsatt blodstrøm i magekanalen er den viktigste årsaken til AL. Den kirurgiske prosedyren ved en esophagectomy og rekonstruksjon kompromitterer iboende blodtilførselen til magekanalen. Dette skyldes hovedsakelig det faktum at blodtilførselen til magekanalen utelukkende er avhengig av den høyre gastroepiploiske arterie. God tilstand og lengde på denne arterien og mikrovaskulaturen i mageveggen er derfor av største betydning. Dessverre er den kardiovaskulære tilstanden til pasienten påvirket av mange ukontrollerbare risikofaktorer som diabetes, røyking, hypertensjon men også neo-adjuvant kjemoradioterapi. Kirurger er godt klar over risikoen for dårlig perfusjon av magekanalen, og den påfølgende AL. Men bortsett fra klinisk erfaring / kirurgisk øye, er det ingen validert metode for å vurdere dette. Kirurger ser vanligvis etter tradisjonelle indikatorer på vevslevedyktighet som pulserende kar, blødning av de resekerte kantene, vevsfarge og tarmmotilitet. Imidlertid mangler fortsatt en objektiv vurdering av vevsperfusjonen, noe som antyder det kliniske behovet for en. I denne studien vil etterforskerne studere nytten av laserflekk kontrastavbildning (LSCI) for dette formålet. Resultatene vil bli sammenlignet med gjeldende standard-of-care; indocyaningrønn (ICG) avbildning og det kirurgiske øyet.

   1.3 Laserflekk kontrastavbildning Om perfusjonsavbildningsteknikken; LSCI. Den første biomedisinske anvendelsen av LSCI ble rapportert i 1981 av Fercher og Biers. Den foreslåtte teknikken fra Fercher og Briers var ikke-sanntid og hadde sine praktiske begrensninger på grunn av bruken av ikke-digitale systemer som hindret den kliniske bruken. Den første virkelige hastighetsøkningen til kvasi sanntids bildeinnsamling og -behandling skjedde på nittitallet med introduksjonen av digital fotografering. Vanligvis er komponentene som kreves en laveffekts laserdiode, en diffusor, et digitalkamera og prosesseringsprogramvare (Figur 1). Andre navn for det samme prinsippet som LSCI er laser speckle imaging (LSI), laser speckle perfusion imaging (LSPI) og laser speckle contrast analysis (LASCA) slik det ble navngitt av de første brukerne.

   1.4 Det grunnleggende prinsippet for laserflekkkontrastavbildning Specklemønstre er de tilfeldige interferensmønstrene som oppstår når koherent lys blir tilbakespredt av et spredningsmedium som biologisk vev. De litt forskjellige optiske veilengdene fører til at bølgene når observatøren i tilfeldige gjensidige faser, noe som resulterer i henholdsvis lyse og mørke flekker9. Flekkbildet er bygget opp av statiske og dynamiske flekker. Statiske flekker er flekker som ikke endres over tid, mens dynamiske flekker endres over tid på grunn av den optiske Doppler-effekten. De dynamiske flekkene inneholder informasjon om bevegelse av objektet, eller bevegelse av partikler inne i objektet.

   For å kunne oppdage en endring i flekkmønsteret, må eksponeringstiden til kameraet være i størrelsesorden flekkedekorrelasjonstiden, noe som forårsaker en uskarphet i det registrerte flekkmønsteret. Det er denne uskarpheten som brukes til å beregne flekkkontrasten K ved å bruke følgende formel 1.

   K=σ/() (1) Hvor σ er standardavviket til intensiteten I over gjennomsnittsintensitetenberegnet over et vindu i rom eller tid. Romlig kontrast bruker et område med flere piksler i én ramme, som du kan se i nedre venstre hjørne av figur 2. En vindusstørrelse på 5 x 5 eller 7 x 7 piksler er foreslått for optimale resultater. Ettersom romlig kontrast reduserer den romlige oppløsningen, har imidlertid denne metoden en høy tidsoppløsning. Temporal LSCI bruker samme piksel i flere rammer for å beregne kontrasten i et tidsvindu som kan sees i øvre høyre hjørne av figur 2. Temporal kontrast har høy romlig oppløsning og lav tidsoppløsning. For romlig kontrast er dette omvendt, og derfor kan det være fordelaktig hvis det kombineres til en såkalt spatio-temporal kontrast. Valget av oppløsning bør baseres på behovet for høy tidsmessig eller romlig oppløsning.

   Hvis eksponeringstiden til detektoren er kortere enn intensitetsfluktuasjonstiden til flekkene, er standardavviket σ lik middelintensitetensom teoretisk gir en kontrastverdi på K=1. Hvis det er bevegelse og eksponeringstiden til detektoren er i størrelsesorden eller lengre enn fluktuasjonstiden, vil bildet være uskarpt, noe som betyr at standardavviket σ vil være lite sammenlignet med gjennomsnittsintensitetensom resulterer i tap av kontrast, derav 0≥K<1.

   1.5 Omsorgsstandard: Indocyaningrønn fluorescensavbildning Bruken av ICG er standardbehandling i MCL og ICG, og søknaden om perfusjonsvurdering er CE-sertifisert og vil bli brukt som godkjent. ICG-prosedyren beskrevet i denne protokollen er i henhold til standard MCL ICG-protokoll (se tillegg K6.16). Indocyanine green er et vannløselig anionisk amfifil trikarbocyaninfargestoff med en molekylvekt på 774,96 Da. Det blir fullstendig og permanent fiksert til plasmaproteiner en gang i blodet, og sirkulerer kun i det intravaskulære rommet. Dette kan gjøre det mulig å visualisere blodstrømmen i magekanalen. Dette fargestoffet kan injiseres i den menneskelige blodstrømmen uten praktisk talt noen negative effekter. Det blir fluorescerende ved eksitasjon av en laserstråle eller av lys med en bølgelengde i det nære infrarøde (NIR) spekteret (omtrent 820 nm). Dette fargestoffet ble først godkjent for klinisk bruk i 1956 og er nå, ved siden av metylenblått, det eneste klinisk godkjente fluorescerende fargestoffet for mat- og legemiddeladministrasjon (FDA) og European Medicines Agency (EMA). 25 mg ICG vil bli oppløst i 10 ml sterilt vann (2,5 mg/ml). ICG-fluorescensen vil bli avbildet ved hjelp av Olympus Viscera ELITE II infrarødt bildesystem.

   1.6 Begrunnelse for CONDOR-I-studien Den nåværende intraoperative vurderingen av perfusjon rundt stedet for anastomosen er basert på subjektive kliniske indikatorer for intestinal viabilitet, dvs. kirurgens øye og ICG-fluorescensavbildning. Som indikert av andre12 er det behov for en gullstandard for å bestemme tilstanden til mikrosirkulasjonen. Denne metoden bør være egnet for laparoskopisk bruk, robust og helst ikke-invasiv. Vår hypotese er at PerfusiX-Imaging kan være denne metoden. Ved å sammenligne PerfusiX-Imaging med gjeldende standard-of-care perfusjonsvurdering (dvs. ICG-fluorescens og det kirurgiske øyet), kan den mest optimale metoden for tilbakemelding i sanntid oppnås og brukes til kliniske beslutninger under operasjonen, som kan være gunstig for pasienten. Denne fordelen kan være resultatet av to handlinger; (1) reposisjonering av plasseringen av anastomosen eller (2) endring i operasjonsplan. Reposisjonering av plasseringen av anastomosen er nyttig når denne flyttes i et bedre perfusert område. En endring i operasjonsplanen kan være en Roux-y-rekonstruksjon eller en koloninterponat i stedet for en gastrisk sonderekonstruksjon. I denne prospektive observasjonsmulighetsstudien tar etterforskerne sikte på å bestemme om den kliniske tilleggsverdien og om driftsplanen ville ha endret seg, basert på ytterligere PerfusiX-avbildningsavledet visuell tilbakemelding.

2. MÅL 2.1 Primære mål På grunn av denne studiens utforskende karakter er det ikke noe formelt hierarki i de respektive målene for denne studien. I dette vil alle mål legge til den samlede vurderingen av gjennomførbarheten av PerfusiX-bildeavledet visuell tilbakemelding.

   • For å avgjøre om operasjonskirurger, basert på ytterligere PerfusiX-bildeavledet visuell tilbakemelding, i ettertid ville ha endret plasseringen av anastomosen eller operasjonsplanen.
   • For å avgjøre om ikke-involverte kirurger, basert på ytterligere PerfusiX-bildeavledet visuell tilbakemelding, i ettertid ville ha endret plasseringen av anastomosen eller operasjonsplanen.
   • For å bestemme endringen i plasseringen av anastomosen (hvis det er indikert at anastomosen vil bli flyttet) av operasjonskirurgen (i centimeter).
   • For å bestemme endringen i plasseringen av anastomosen (hvis det er indikert at anastomosen vil bli flyttet) av ikke-involverte kirurger (i centimeter).
   • For å bestemme homogeniteten i beslutningen om å endre plasseringen mellom de ikke-opererende kirurgene for individuelle pasienter.
   • For å bestemme om det er overlapping mellom plasseringen av vannskilleområdet som indikert av PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescensen og det kirurgiske øyet.

2.2 Sekundære mål Ikke relevant. 3. STUDIEDESIGN Den nåværende studien er en prospektiv, observasjonsstudie med enkeltsenter i Medical Center Leeuwarden. Totalt 30 pasienter som gjennomgår en esophageal reseksjon vil bli inkludert (se avsnitt 4 'Studiepopulasjon'). Pasienter vil - etter skriftlig informert samtykke - gjennomgå det vanlige standard-of-care-programmet (dvs. perfusjonsvurdering ved hjelp av det kirurgiske øyet og ICG-fluorescensavbildning). I tillegg til denne standard-of-care, vil 2D-perfusjonskart bli generert fra bilder tatt med PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Nederland) i kombinasjon med et standard, umodifisert kirurgisk laparoskop og videosystem (EndoEye, Olympus Medical, Hamburg, Tyskland). Bildene vil bli vist til kirurgen postoperativt og per operasjon vil spørreskjemaer fylles ut av kirurgen. En detaljert beskrivelse av sikkerhetsaspektene, applikasjonen og spesifikasjonene til disse enhetene finnes i seksjon 6 og 7. En detaljert beskrivelse av bildebehandlingsprotokollen finner du i seksjon 8.

4 STUDIEPOPULASJON 4.1 Populasjon Alle inkluderte pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene og planlagt å gjennomgå esophageal reseksjon.

4.2 Inkluderingskriterier

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må emnet oppfylle alle følgende kriterier:

• Planlagt å gjennomgå esophageal reseksjon;
• Alder 18 år eller eldre;
• Skriftlig informert samtykke; 4.3 Eksklusjonskriterier

• Medisinske eller psykiatriske tilstander som kompromitterer pasientens evne til å gi informert samtykke; 4.4 Prøvestørrelsesberegning For denne eksplorative studien ble det ikke utført noen formell prøvestørrelsesberegning. Totalt 30 pasienter anses som tilstrekkelig av eksperter til å bestemme effekten av PerfusiX-Imaging på kirurgens kliniske beslutningstaking. Med dette antallet pasienter er det sannsynlig at noen pasienter utvikler anastomotisk lekkasje. Det er ingen konsensus i litteraturen om forekomsten av AL ved esophageal kirurgi. Tallene varierer mellom 8,5 % og 24,5 %.13-17 Forutsatt en 12,5 % sjanse for anastomotisk lekkasje, vil totalt 4 pasienter av 30 pasienter utvikle anastomotisk lekkasje. Data om pasienter som utvikler AL kan være nyttige for fremtidige studier. For vurderingene fra de ikke-opererende kirurgene vil minst 5 ikke-involverte kirurger vurdere hvert pasienttilfelle. Resultatene fra denne studien vil bli brukt for en kraftstørrelsesberegning for en mulig påfølgende intervensjonsstudie for å bestemme effektiviteten av PerfusiX-Imaging som et verktøy for å forhindre AL.

  5 BEHANDLING AV PERSONER 5.1 Undersøkelsesprodukt/behandling Det medisinske undersøkelsesutstyret er et medisinsk bildebehandlingsapparat som bruker LSCI som teknologi for å avbilde perfusjon av magekanalen. Denne teknologien omtales i litteraturen som laserflekkkontrastbilder, laserflekkkontrastanalyser eller laserflekkperfusjonsavbildning. Det er ingen endring i behandlingen for pasientene som er inkludert i denne studien. Som ICG-fluorescensavbildning og det kirurgiske øyet brukes for vurdering av perfusjon av magekanalen. ICG-fluorescensenheten (Olympus, Hamburg, Tyskland) er en CE-sertifisert enhet som brukes på etiketten.

5.2 Bruk over co-intervensjon (hvis aktuelt) Ikke relevant. 5.3 Rømningsmedisin (hvis aktuelt) Ikke relevant.

6 UNDERSØKELSESANORDNING 6.1.2 Plassering på operasjonsstuen Plassering av forskningsoppsettet er utenfor den sterile sonen på operasjonssalen (OR). Den fiberoptiske kabelen mellom den hvite lyskilden og laparoskopet vil bli erstattet av en forbindelse mellom den hvite lyskilden og det medisinske undersøkelsesutstyret.

6.2 Oppsummering av funn fra ikke-kliniske studier Ikke relevant. 6.3 Oppsummering av funn fra kliniske studier En mulighetsstudie er nylig publisert i det internasjonale vitenskapelige tidsskriftet "Biomedical Optics Express" som brukte et lignende oppsett som dagens undersøkelsesapparat. I det første arbeidet studeres gjennomførbarheten av LSCI som et verktøy for bildediagnostikk21. Dette arbeidet er et bevis på at det medisinske undersøkelsesutstyret er i stand til å måle perfusjon. Et eksperimentelt oppsett ble utviklet ved bruk av en grønn 532nm og rød 680nm laser og kommersielt tilgjengelige laparoskopiske videosystemer. Vaskulære okklusjonstester (VOT) utført på tykktarmen og neglefolden ble analysert ved hjelp av tilpasset programvare og ble sammenlignet med publiserte data. Ti (n=10) personer som gjennomgikk tykktarmsreseksjoner ble inkludert i en tosenterstudie, og av ti (n=10) friske frivillige deltok i VOT-neglefoldeksperimentet. 532nm laseren viste signifikante forskjeller på 90,46 ± 3,78 % (p<0,0001) og 81,08 ± 4,22 % (p<0,0001) under okklusjon, 107,51 ± 5,56 % (p=0,005) og 108,53 ± 8,51 % (p=0,148) under reperfusjon sammenlignet med baseline for henholdsvis tarmen og neglefolden. Dessuten skilte postokklusjonsplatået seg signifikant fra baseline, 99,64 ± 6,11 % (p=0,86), på neglefolden. 680nm laseren viste en signifikant reduksjon, 81,08 ± 4,22 % (p<0,0001), under okklusjon av neglefolden og viste ikke signifikante forskjeller under de andre fasene. Denne tosenterstudien med ti (n=10) forsøkspersoner som gjennomgår en tykktarmsreseksjon illustrerer at laserflekkkontrastavbildning er i stand til å identifisere iskemiske områder på tykktarmen i et standard laparoskopisk oppsett med en målt flytreduksjon på opptil 10 % sammenlignet med grunnlinjenivå. Andre kliniske anvendelser av LSCI kan finnes i denne gjennomgangen 22.

I tillegg har Milstein et al. har utført LSCI-målinger i magekanalen etter esofagektomi med positive resultater. En bemerkelsesverdig forskjell mellom denne studien og studien til Milstein et al. er at etterforskerne vil bruke en laparoskopisk LSCI-enhet sammenlignet med en åpen kirurgisk enhet23.

6.4 Sammendrag av kjente og potensielle risikoer og fordeler Se IMDD (versjon 1.1, november 2020, seksjon 5) for et sammendrag av kjente og potensielle risikoer og fordeler ved laparoskopisk LSCI.

7 IKKE-UNDERSØKELSESPRODUKT 7.1 Navn og beskrivelse av ikke-etterforskningsprodukt(er) 7.1.1 Olympus kirurgisk OTV-S300 videoprosessor OTV-S300 er en alt-i-ett 2D/3D-prosessor og lyskilde for laparoskopiske operasjoner. Den er i stand til både 2D- og 3D-observasjon pakket i et kompakt system for en forenklet arbeidsflyt. Den har et LCD-berøringspanel som muliggjør forhåndsinnstillinger for enkel forberedelse og vedlikehold. Den har en LED-lyskilde som gir god naturlig fargegjengivelse med kombinasjonen av forbedrede bildeprosesser. Den har spektral lysobservasjon med smalbåndsavbildning og to moduser for IR-observasjon.

8 METODER 8.1 Studieparametere/endepunkter 8.1.1 Studieparameter/endepunkt På grunn av denne studiens utforskende karakter er det ikke noe formelt hierarki i de respektive endepunktene til denne studien. I dette vil alle endepunkter legge til den generelle vurderingen av gjennomførbarheten av PerfusiX-bildeavledet visuell tilbakemelding.

Etterforskerne vil se på prosentandelen av operasjonskirurger som indikerte ingen endring i plasseringen av anastomosen eller operasjonsplanen basert på den ekstra PerfusiX-Imagingen. Prosentandelen av de ikke-involverte kirurgene som indikerte ingen endring i plasseringen av anastomosen eller operasjonsplanen basert på den ekstra PerfusiX-Imaging. Og homogeniteten i lokaliseringsendringen mellom ikke-involverte kirurger for enkeltpasienter vil bli analysert for å få en følelse av subjektiviteten i tolkningen av bildene.

Etterforskerne vil også sammenligne den ekstra PerfusiX-Imaging-avledede visuelle tilbakemeldingen med standarden for omsorg ved å se på homogeniteten i plasseringen av vannskilleområdet mellom PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescens og basert på visuell vurdering av det kirurgiske øyet. Forskjellen i plasseringen av vannskilleområdet mellom PerfusiX-Imaging og ICG-fluorescens eller basert på visuell vurdering.

For å få en følelse av omfanget av den indikerte endringen i plasseringen av anastomosen, vil etterforskerne se på den estimerte endringen i plasseringen av anastomosen i magekanalen/øsofagusstumpen i centimeter av den operasjonelle kirurgen. Den estimerte endringen i plasseringen av anastomosen i magekanalen/ spiserørstumpen i centimeter av ikke-involverte kirurger. Til slutt vil etterforskerne sammenligne endringen i plasseringen av anastomosen av ikke-involverte kirurger sammenlignet med operasjonskirurgen;

Overlappingen i plassering av vannskilleområdet mellom modalitetene (LSCI, ICG-fluorescens og det kirurgiske øyet) vil bli bestemt for å vurdere klinisk anvendelighet av LSCI i spiserørskirurgi.

8.1.2 Andre studieparametere/endepunkter (hvis aktuelt)

- Ikke aktuelt 8.2 Randomisering, blinding og behandlingstildeling Den nåværende studien er et ikke-randomisert, ikke-blindet, prospektivt enkeltsenter der alle pasienter er planlagt å gjennomgå et kirurgisk inngrep i henhold til standardbehandling. Det er ingen forskjell i terapeutisk prosedyre blant inkluderte pasienter.

8.3 Studieprosedyrer 8.3.1 Inkluderingsprosedyre Potensielle kvalifiserte pasienter identifiseres av sin behandlende lege (på nederlandsk: hoofdbehandelaar). Den behandlende legen vil vurdere kvalifisering ved å sjekke inn- og eksklusjonskriterier basert på tilgjengelige data (i henhold til avsnitt 4.2 og 4.3). Hvis en pasient blir funnet å være kvalifisert til å delta i studien, vil han eller hun motta muntlig informasjon om studien under et standard klinikkbesøk, flere uker før kirurgisk prosedyre. I tillegg vil han eller hun få skriftlig studieinformasjon (sammen med standardinformasjonen) og blir bedt om å vurdere deltakelse. Pasientene vil bli informert om formålet med studien, prosedyrene og tilhørende risikoer før de meldes inn i studien. Pasienter vil også bli informert om den strenge konfidensialiteten til dataene deres.

To uker etter å ha mottatt informasjonen om studien, kan pasienter informere sin behandlende lege eller sekretærpersonalet ved Chirurgie MCL personlig, via telefon, post eller e-post for å bekrefte at de er villige til å delta i denne studien. Når pasienter samtykker i å delta, innhentes underskrevet skriftlig informert samtykke. For mer spesifisert informasjon om informert samtykke, se kapittel 11.2.

8.3.2 Bildeanskaffelsesprotokoll Pasienten vil bli behandlet i henhold til behandlingsplan som ble fastsatt av behandlende lege. Den kirurgiske prosedyren utføres slik det anses som hensiktsmessig av kirurgen. Bildeopptaksprotokollen utføres i både thorax- og abdominalfasen av operasjonen. Det vil være tre bildemomenter hvor etterforskerne vil ta bilder ved hjelp av PerfusiX-Imaging. I tillegg vil standard-of-care ICG-avbildning og visuell vurdering bli notert basert på kirurgenes vurdering. De tre avbildningsmomentene er (1) baseline under abdominalfasen (2) Etter å ha laget magekanalen og (3) avbildning av tuppen av magekanalen og spiserørstumpen før anastomosen foretas i thoraxfasen. Dette er representert i tabellen nedenfor.

LSCI-bildene vil IKKE bli vist til noen kirurg under operasjonen. 8.3.3 Peroperativ visuell vurdering (opererende kirurg) I løpet av de tre måleøyeblikkene vil etterforskeren på stedet be kirurgen fylle ut det korte peroperative spørreskjemaet basert på visuell inspeksjon og ICG-fluorescensavbildning av perfusjonstilstanden i vevet.

8.3.4 Postoperativ indikasjon på endring i klinisk beslutningstaking (opererende kirurg) Undersøkerne vil vise bildene til operasjonskirurgen rett etter operasjonen og spørre ham/hun om han/hun vil endre plasseringen av anastomosen eller operasjonsplanen basert på den ekstra PerfusiX- Bildeavledet visuell tilbakemelding.

8.3.5 Postoperativ endring i klinisk beslutningstaking (ikke-involvert kirurg) Etter alle inkluderinger vil etterforskeren be andre, ikke-involverte kirurger om å bestemme endepunktene for denne studien angående klinisk beslutningstaking. Etterforskerne vil vise bildene til de ikke-involverte kirurgene og spørre dem om de ville endre plasseringen av anastomosen basert på den ekstra PerfusiX-Imaging-avledede visuelle tilbakemeldingen. I dette vil hver assessor (minst) 5 kirurger først ta sin egen avgjørelse. Deretter kan det oppnås konsensus for uklare saker.

8.3.6 Kontroll av anastomotisk lekkasje Minimum 30 dager etter avbildningsprosedyren vil etterforskerne undersøke pasientens elektroniske pasientfil for å sjekke om pasienten ble diagnostisert av den behandlende kirurgen med anastomotisk lekkasje.

8.4 Tilbaketrekking av individuelle forsøkspersoner. Forsøkspersonene kan forlate studien når som helst før operasjonen uansett årsak hvis de ønsker å gjøre det uten konsekvenser. Utforskeren kan beslutte å trekke et forsøksperson fra studien av presserende medisinske årsaker.

8.4.1 Spesifikke kriterier for tilbaketrekking (hvis aktuelt) Forsøkspersonene vil bli trukket fra studien når ingen operasjon vil bli utført. 8.5 Erstatning av enkeltindivider etter seponering Pasienter som blir seponert vil bli erstattet i denne studien. 8.6 Oppfølging av forsøkspersoner som har trukket seg fra behandling Ikke relevant. 8.7 Prematur avslutning av studien 8.7.1 Avslutning basert på sikkerhetsaspekter Ikke aktuelt 8.7.2 Avslutning basert på andre aspekter Studien vil bli suspendert basert på presserende medisinske eller etiske hensyn som bestemt av hovedutforskerne. Ved avslutning av studiet vil institusjonen, regulatoriske myndigheter, CCMO og METC ved studiesenteret bli informert.

9 SIKKERHETSOVERVÅKNING 9.1 Midlertidig stans av hensyn til fagsikkerhet I henhold til WMO § 10, fjerde ledd, vil sponsor stanse studiet dersom det er tilstrekkelig grunnlag for at fortsettelse av studiet vil sette fagets helse eller sikkerhet i fare. Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC uten unødig forsinkelse om en midlertidig stans inkludert årsaken til en slik handling. Studien vil bli suspendert i påvente av en ytterligere positiv avgjørelse fra den akkrediterte METC. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

9.2 Bivirkninger, SAE 9.2.1 Bivirkninger Bivirkninger er definert som enhver uønsket opplevelse som oppstår hos en forsøksperson under studien, uansett om den anses å være relatert til undersøkelsesproduktet eller ikke. Alle uønskede hendelser rapportert spontant av forsøkspersonen eller observert av etterforskeren eller hans stab vil bli registrert.

9.2.2 Alvorlige bivirkninger (SAE) En alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse eller virkning som

• resulterer i døden;
• er livstruende (på tidspunktet for hendelsen);
• krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende innlagte pasienters sykehusinnleggelse;
• resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet;
• er en medfødt anomali eller fødselsdefekt; eller
• enhver annen viktig medisinsk hendelse som ikke resulterte i noen av utfallene som er oppført ovenfor på grunn av medisinsk eller kirurgisk inngrep, men som kunne vært basert på passende vurdering fra etterforskeren.

En elektiv sykehusinnleggelse vil ikke anses som en alvorlig uønsket hendelse.

Sponsoren vil rapportere SAE-ene gjennom nettportalen ToetsingOnline til den akkrediterte METC som godkjente protokollen, innen syv dager etter første kjennskap til SAE-er som resulterer i døden eller er livstruende etterfulgt av en periode på maksimalt åtte dager for å fullføre den innledende foreløpig rapportere. Alle andre SAE-er vil bli rapportert innen en periode på maksimalt 15 dager etter at sponsor har første kunnskap om de alvorlige uønskede hendelsene.

9.2.3 Mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) Ikke relevant. 9.3 Årlig sikkerhetsrapport Ikke relevant. 9.4 Oppfølging av uønskede hendelser Alle bivirkninger som er relatert til det medisinske undersøkelsesproduktet vil bli fulgt til de har avtatt, eller til en stabil situasjon er oppnådd. Avhengig av hendelsen kan oppfølging kreve ytterligere tester eller medisinske prosedyrer som angitt, og/eller henvisning til allmennlegen eller en medisinsk spesialist. SAE-er må rapporteres til slutten av studien i Nederland, som definert i protokollen.

9.5 Datasikkerhetsovervåkingsråd (DSMB) Et uavhengig eksternt datasikkerhetsovervåkingsråd av eksperter vil ikke bli opprettet.

10 STATISTISK ANALYSE Det overordnede målet med denne studien er å se om bruken av ytterligere PerfusiX-Imaging-avledet visuell tilbakemelding endrer bestemmelsen om den optimale plasseringen av anastomosen sammenlignet med standarden for omsorg. For dette bestemmer etterforskerne prosentandelen av kirurger som indikerer ingen endring i kirurgisk plan basert på den ekstra PerfusiX-Imaging-avledede visuelle tilbakemeldingen. Beskrivende statistikk vil inkludere målinger av distribusjon: (geometriske) gjennomsnitt med standardavvik; medianer med rekkevidde; frekvenser med 95 % konfidensintervall.

11 ETISKE HENSYN 11.1 Forskriftserklæring Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (Fortaleza, Brasil, 2013-tillegg) og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO) og andre retningslinjer, forskrifter og lover. Protokollen er skrevet og studien vil bli utført i henhold til ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice. Protokollen vil bli godkjent av de lokale, regionale eller nasjonale etiske komiteene.

11.2 Rekruttering og samtykke Rekruttering gjøres av operasjonskirurgen til pasienten. Alle forsøkspersoner blir informert og bedt om samtykke. Minimumstiden mellom første time hos lege og operasjon er 2 uker, noe som gir en minimumstid på 2 uker til vurdering.

Skriftlig informert samtykke må innhentes for alle pasienter som inngår i studien før de registreres i studien. Pasienter må gis tilstrekkelig mulighet til å lese informasjonen og spørre om detaljer i studien før samtykke gis. Dette innebærer at det skriftlige informerte samtykkeskjemaet vil være signert og personlig datert av pasienten. Den informerte samtykkeerklæringen vil bli signert og datert av utreder i etterkant og pasienten vil motta en kopi. Den generelle legen til hver pasient vil bli informert om registreringen av pasienten til studien.

11.3 Innvendinger fra mindreårige eller uføre ​​personer (hvis aktuelt) Ikke relevant. 11.4 Fordeler og risikovurdering, gruppetilhørighet Alle pasienter som er inkludert i studien vil bli behandlet sammenlignbart med pasienter som ikke er inkludert i studien. Forskjellen mellom ikke-inkluderte og inkluderte pasienter er forlenget operasjonstid. Forlenget operasjonstid kan øke risikoen for pasienter, (f. infeksjon (selv om dette er ganske minimalt for laparoskopisk kirurgi) og langvarig narkose. Resultatene kommer ikke umiddelbart til nytte for pasientene som er inkludert i denne studien, men kan hjelpe fremtidige pasienter til å forbedre pasientresultatet.

11.5 Erstatning for skade

Sponsor/etterforsker har en ansvarsforsikring som er i samsvar med artikkel 7 i WMO. Sponsoren har (også) forsikring som er i samsvar med lovkravene i Nederland (artikkel 7 WMO). Denne forsikringen gir dekning for skader på forsøkspersoner gjennom skade eller død forårsaket av studien. De totale forsikringsbeløpene er som følger:

1. Maksimalt € 650.000 (dvs. seks hundre og femti tusen euro) for død eller skade for hvert individ som deltar i denne nåværende forskningen;
2. Maksimalt € 5.000.000 (dvs. fem millioner fem hundre tusen euro) for død eller skade for alle forsøkspersoner som deltar i denne nåværende forskningen;
3. Maksimalt € 7.500.000 (dvs. syv millioner fem hundre tusen euro) for den totale skaden som blir tydelig hos studiedeltakeren i forskning som ble utført av Medical Center Leeuwarden. Handle i hvert forsikringsår.

Forsikringen gjelder skaden som viser seg under studiet eller innen 4 år etter avsluttet studie.

11.6 Insentiver (hvis aktuelt) Ikke aktuelt.

12 ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅKING OG PUBLIKASJON 12.1 Håndtering og lagring av data og dokumenter Data fra pasienter vil bli behandlet konfidensielt og et kodet identifikasjonsnummer (studieprotokollnummer 'CONDOR' etterfulgt av nummer for inkludering (for eksempel CONDOR01) vil bli brukt for å koble sammen data til den spesifikke pasienten. Data som kan knyttes til en spesifikk pasient vil bli lagret separat. Hovedetterforskeren ivaretar nøkkelen til koden. Håndteringen av personopplysningene er i samsvar med EUs generelle databeskyttelsesforordning og den nederlandske loven om implementering av den generelle databeskyttelsesforordningen (på nederlandsk: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Disse dataene vil bli lagret på det spesifikke stedet i minst femten år.

For programvarejusteringer kan en programvareingeniør fra ZiuZ Research BV kun ha tilgang til bildene. Alle bilder er kodet med pasientnummer, plassering av bilde, type bilde, med/uten kirurgisk klips og kun tilgjengelig med passord. For eksempel:

"60-D-LSCI-SCY" Dette beskriver et bilde av pasient 60, distal ende, LSCI-bilde, kirurgisk klips er plassert.

12.3 Endringer

Endringer er endringer som er gjort i forskningen etter at en positiv uttalelse fra den akkrediterte METC er gitt. Alle endringer vil bli varslet til METC som ga en positiv uttalelse. En "vesentlig endring" er definert som en endring av vilkårene i METC-søknaden, eller til protokollen eller annen støttedokumentasjon, som sannsynligvis vil påvirke i betydelig grad:

• sikkerheten eller fysisk eller mental integritet til forsøkspersonene;
• den vitenskapelige verdien av forsøket;
• gjennomføringen eller ledelsen av rettssaken; eller
• kvaliteten eller sikkerheten til enhver intervensjon som ble brukt i forsøket. Alle vesentlige endringer vil bli varslet til METC og til vedkommende myndighet. Ikke-vesentlige endringer vil ikke bli varslet til den akkrediterte METC og den kompetente myndigheten, men vil bli registrert og arkivert av sponsoren.

12.4 Årlig fremdriftsrapport Sponsoren/etterforskeren vil sende et sammendrag av fremdriften i forsøket til den akkrediterte METC en gang i året. Informasjon vil bli gitt om datoen for inkludering av det første forsøkspersonen, antall forsøkspersoner inkludert og antall forsøkspersoner som har fullført forsøket, alvorlige bivirkninger/alvorlige bivirkninger, andre problemer og endringer.