Laser Speckle Contrast Imaging, Olho Cirúrgico e ICG Fluorescence Imaging para Avaliação de Perfusão do Conduto Gástrico (CONDOR-I)

1. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO 1.2 Defeitos de perfusão associados a vazamento anastomótico É geralmente aceito que o fluxo sanguíneo prejudicado do conduto gástrico é a causa mais importante de AL. O procedimento cirúrgico de esofagectomia e reconstrução compromete inerentemente o suprimento sanguíneo do conduto gástrico. Isso se deve principalmente ao fato de que o suprimento sanguíneo do conduto gástrico depende exclusivamente da artéria gastroepiplóica direita. O bom estado e comprimento desta artéria e da microvasculatura da parede gástrica é, portanto, de extrema importância. Infelizmente, a condição cardiovascular do paciente é afetada por muitos fatores de risco incontroláveis, como diabetes, tabagismo, hipertensão, mas também quimiorradioterapia neoadjuvante. Os cirurgiões estão bem cientes dos riscos da má perfusão do conduto gástrico e do subsequente AL. No entanto, além da experiência clínica/ocular cirúrgica, não há método validado para avaliar isso. Os cirurgiões geralmente procuram indicadores tradicionais de viabilidade do tecido, como vasos pulsantes, sangramento das bordas ressecadas, cor do tecido e motilidade intestinal. No entanto, ainda falta uma estimativa objetiva da perfusão tecidual, o que implica a necessidade clínica de uma. Neste estudo, os investigadores estudarão a utilidade da imagem de contraste com laser speckle (LSCI) para esta finalidade. Os resultados serão comparados com o padrão de atendimento atual; imagiologia de indocianina verde (ICG) e o olho cirúrgico.

   1.3 Imagens de contraste com laser speckle Sobre a técnica de imagem de perfusão; LSCI. A primeira aplicação biomédica do LSCI foi relatada em 1981 por Fercher e Biers. A técnica proposta por Fercher e Briers não era em tempo real e tinha suas limitações práticas devido ao uso de sistemas não digitais que dificultavam o uso clínico. O primeiro aumento de velocidade real para aquisição e processamento de imagens quase em tempo real aconteceu nos anos 90 com a introdução da fotografia digital. Geralmente, os componentes necessários são um diodo laser de baixa potência, um difusor, uma câmera digital e um software de processamento (Figura 1). Outros nomes para o mesmo princípio do LSCI são imagem de laser speckle (LSI), imagem de perfusão de speckle a laser (LSPI) e análise de contraste de speckle a laser (LASCA), como foi chamado pelos primeiros usuários.

   1.4 O princípio básico da imagem de contraste de speckle a laser Os padrões de speckle são os padrões de interferência aleatórios que surgem quando a luz coerente é retroespalhada por um meio de dispersão, como um tecido biológico. Os comprimentos ópticos ligeiramente diferentes fazem com que as ondas cheguem ao observador em fases mútuas aleatórias, resultando em pontos claros e escuros, respectivamente9. A imagem do speckle é composta de speckles estáticos e dinâmicos. As manchas estáticas são manchas que não mudam com o tempo, enquanto as manchas dinâmicas mudam com o tempo devido ao efeito Doppler óptico. Os speckles dinâmicos contêm informações sobre o movimento do objeto ou o movimento das partículas dentro do objeto.

   Para poder detectar uma mudança no padrão de speckle, o tempo de exposição da câmera deve ser da ordem do tempo de decorrelação do speckle, causando um desfoque do padrão de speckle registrado. É esse desfoque que é usado para calcular o contraste do speckle K usando a seguinte fórmula 1.

   K=σ/() (1) Onde σ é o desvio padrão da intensidade I sobre a intensidade médiacalculado sobre uma janela no espaço ou no tempo. O contraste espacial usa uma área de vários pixels em um quadro, como pode ser visto no canto inferior esquerdo da Figura 2. Um tamanho de janela de 5 x 5 ou 7 x 7 pixels foi sugerido para resultados ideais. Como o contraste espacial diminui a resolução espacial, no entanto, este método tem uma alta resolução temporal. O LSCI temporal usa o mesmo pixel em vários quadros para calcular o contraste em uma janela de tempo, como pode ser visto no canto superior direito da Figura 2. O contraste temporal tem alta resolução espacial e baixa resolução temporal. Para o contraste espacial, isso é vice-versa e, portanto, pode ser benéfico se combinado no chamado contraste espaço-temporal. A escolha da resolução deve ser baseada na necessidade de uma alta resolução temporal ou espacial.

   Se o tempo de exposição do detector for menor que o tempo de flutuação da intensidade das manchas, o desvio padrão σ é igual à intensidade médiaque teoricamente resulta em um valor de contraste de K=1. Se houver movimento presente e o tempo de exposição do detector for da ordem ou maior que o tempo de flutuação, a imagem ficará desfocada, o que significa que o desvio padrão σ será pequeno em comparação com a intensidade médiao que resulta em perda de contraste, portanto 0≥K<1.

   1.5 Padrão de tratamento: imagem de fluorescência verde de indocianina O uso de ICG é padrão de tratamento no MCL e ICG e sua aplicação para avaliação de perfusão é certificada pela CE e será usada conforme aprovado. O procedimento ICG descrito neste protocolo está de acordo com o protocolo MCL ICG padrão (Consulte o adendo K6.16). A indocianina verde é um corante tricarbocianina anfifílico aniônico solúvel em água com um peso molecular de 774,96 Da. Torna-se completa e permanentemente fixado às proteínas plasmáticas uma vez na corrente sanguínea e circula apenas no compartimento intravascular. Isso pode permitir a visualização do fluxo sanguíneo do conduto gástrico. Este corante pode ser injetado na corrente sanguínea humana praticamente sem efeitos adversos. Torna-se fluorescente após excitação por um feixe de laser ou por luz com um comprimento de onda no espectro do infravermelho próximo (NIR) (aproximadamente 820 nm). Este corante foi aprovado pela primeira vez para uso clínico em 1956 e agora é, ao lado do azul de metileno, o único corante fluorescente clinicamente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) e European Medicines Agency (EMA). Vinte e cinco mg de ICG serão dissolvidos em 10mL de água estéril (2,5mg/mL). A fluorescência ICG será visualizada usando o sistema de imagem infravermelha Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Justificativa do estudo CONDOR-I A avaliação intraoperatória atual da perfusão ao redor do local da anastomose é baseada em indicadores clínicos subjetivos de viabilidade intestinal, ou seja, o olho do cirurgião e a imagem de fluorescência ICG. Conforme indicado por outros12, há a necessidade de um padrão-ouro na determinação do estado da microcirculação. Este método deve ser adequado para uso laparoscópico, robusto e preferencialmente não invasivo. Nossa hipótese é que o PerfusiX-Imaging poderia ser esse método. Ao comparar o PerfusiX-Imaging com a avaliação de perfusão padrão atual (ou seja, ICG-fluorescência e o olho cirúrgico), o método mais ideal para feedback em tempo real pode ser obtido e usado para tomada de decisão clínica durante a cirurgia, que pode ser benéfico para o paciente. Esse benefício pode ser resultado de duas ações; (1) reposicionamento do local da anastomose ou (2) mudança no plano operacional. O reposicionamento da localização da anastomose é útil quando esta é reposicionada em uma área de melhor perfusão. Uma mudança no plano operacional pode ser uma reconstrução Roux-y ou um cólon interponado em vez de uma reconstrução do tubo gástrico. Neste estudo de viabilidade observacional prospectivo, os investigadores pretendem determinar se o valor clínico agregado e se o plano operacional teria mudado, com base no feedback visual derivado de imagens PerfusiX adicionais.

2. OBJETIVOS 2.1 Objetivos primários Devido ao caráter exploratório deste estudo, não há hierarquia formal nos respectivos objetivos deste estudo. Nisso, todos os objetivos serão adicionados à avaliação geral da viabilidade do feedback visual derivado da imagem PerfusiX.

   • Para determinar se os cirurgiões operacionais, com base no feedback visual derivado de imagens PerfusiX adicionais, em retrospectiva, teriam mudado a localização da anastomose ou plano operacional.
   • Para determinar se os cirurgiões não envolvidos, com base no feedback visual derivado da imagem PerfusiX adicional, em retrospectiva, teriam mudado a localização da anastomose ou plano operacional.
   • Para determinar a mudança na localização da anastomose (se indicado que a anastomose seria realocada) pelo cirurgião operacional (em centímetros).
   • Para determinar a mudança na localização da anastomose (se indicado que a anastomose seria realocada) por cirurgiões não envolvidos (em centímetros).
   • Para determinar a homogeneidade da decisão de mudar a localização entre os cirurgiões não operacionais para pacientes individuais.
   • Determinar se há sobreposição entre a localização da área divisora ​​de águas indicada pelo PerfusiX-Imaging, a fluorescência de ICG e o olho cirúrgico.

2.2 Objetivos secundários Não aplicável. 3. DESENHO DO ESTUDO O estudo atual é um estudo prospectivo, observacional de centro único no Medical Center Leeuwarden. Um total de 30 pacientes submetidos a ressecção esofágica será incluído (consulte a seção 4 'População do estudo'). Os pacientes - após consentimento informado por escrito - serão submetidos ao programa padrão de atendimento regular (ou seja, avaliação da perfusão por meio do olho cirúrgico e imagens de fluorescência ICG). Além deste padrão de tratamento, mapas de perfusão 2D serão gerados a partir de imagens obtidas com PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Holanda) em combinação com um laparoscópio cirúrgico padrão não modificado e sistema de vídeo (EndoEye, Olympus Medical, Hamburgo, Alemanha). As imagens serão mostradas ao cirurgião no pós-operatório e os questionários operatórios serão preenchidos pelo cirurgião. Uma descrição detalhada dos aspectos de segurança, aplicação e especificação desses dispositivos pode ser encontrada nas seções 6 e 7. Uma descrição detalhada do protocolo de imagem pode ser encontrada na seção 8.

4 POPULAÇÃO DO ESTUDO 4.1 População Todos os pacientes incluídos que atendem aos critérios de elegibilidade e agendados para ressecção esofágica.

4.2 Critérios de inclusão

Para ser elegível para participar deste estudo, o sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

• Programado para passar por ressecção esofágica;
• Idade igual ou superior a 18 anos;
• Consentimento informado por escrito; 4.3 Critérios de exclusão

• Condições médicas ou psiquiátricas que comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado; 4.4 Cálculo do tamanho da amostra Para este estudo exploratório, nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi realizado. Um total de 30 pacientes é considerado suficiente pelos especialistas para determinar o efeito do PerfusiX-Imaging na tomada de decisão clínica do cirurgião. Com esse número de pacientes, é provável que alguns pacientes desenvolvam vazamento anastomótico. Não há consenso na literatura sobre a incidência de AL em cirurgia esofágica. Os números variam entre 8,5% e 24,5%.13-17 Assumindo uma chance de 12,5% de vazamento da anastomose, um total de 4 pacientes em 30 desenvolverá vazamento da anastomose. Dados sobre pacientes que desenvolvem AL podem ser úteis para estudos futuros. Para as avaliações dos cirurgiões não operacionais, pelo menos 5 cirurgiões não envolvidos avaliarão cada caso de paciente. Os resultados deste estudo serão usados ​​para um cálculo de tamanho de potência para um possível estudo de intervenção subsequente, a fim de determinar a eficácia do PerfusiX-Imaging como uma ferramenta para prevenir AL.

  5 TRATAMENTO DOS SUJEITOS 5.1 Produto/tratamento em investigação O dispositivo médico em investigação é um dispositivo de imagem médica que usa LSCI como tecnologia para perfusão de imagens do conduto gástrico. Esta tecnologia é referida na literatura como imagem de contraste de speckle a laser, análise de contraste de speckle a laser ou imagem de perfusão de speckle a laser. Não há mudança no tratamento para os pacientes incluídos neste estudo. Como a imagem de fluorescência ICG e o olho cirúrgico são usados ​​para a avaliação da perfusão do conduto gástrico. O dispositivo de fluorescência ICG (Olympus, Hamburgo, Alemanha) é um dispositivo com certificação CE que é usado na etiqueta.

5.2 Uso sobre co-intervenção (se aplicável) Não aplicável. 5.3 Medicação de fuga (se aplicável) Não aplicável.

6 DISPOSITIVO DE INVESTIGAÇÃO 6.1.2 Posicionamento na sala de cirurgia O posicionamento do equipamento de pesquisa está fora da zona estéril da sala de cirurgia (SO). O cabo de fibra óptica entre a fonte de luz branca e o laparoscópio será substituído por uma conexão entre a fonte de luz branca e o dispositivo médico experimental.

6.2 Resumo dos achados de estudos não clínicos Não aplicável. 6.3 Resumo das descobertas dos estudos clínicos Um estudo de viabilidade foi publicado recentemente na revista científica internacional "Biomedical Optics Express", que usou uma configuração semelhante à do dispositivo de investigação atual. No primeiro trabalho, é estudada a viabilidade do LSCI como ferramenta para perfusão de imagens21. Este trabalho é a prova de que o dispositivo médico experimental é capaz de medir a perfusão. Uma configuração experimental foi desenvolvida usando um laser verde de 532nm e vermelho de 680nm e sistemas de vídeo laparoscópicos disponíveis comercialmente. Os testes de oclusão vascular (VOT) realizados no intestino grosso e na prega ungueal foram analisados ​​usando software personalizado e comparados com dados publicados. Dez (n=10) indivíduos submetidos a ressecções colônicas foram incluídos em um estudo de dois centros e dez (n=10) voluntários saudáveis ​​participaram do experimento VOT de dobra ungueal. O laser 532nm apresentou diferenças significativas de 90,46 ± 3,78% (p<0,0001) e 81,08 ± 4,22% (p<0,0001) durante a oclusão, 107,51 ± 5,56% (p=0,005) e 108,53 ± 8,51% (p=0,148) durante a reperfusão em comparação com a linha de base para os intestinos e prega ungueal, respectivamente. Além disso, o platô pós-oclusão diferiu significativamente da linha de base, 99,64 ± 6,11% (p=0,86), na prega ungueal. O laser 680nm apresentou diminuição significativa, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), durante a oclusão da prega ungueal e não apresentou diferenças significativas nas demais fases. Este estudo de dois centros com dez (n = 10) indivíduos submetidos a uma ressecção colônica ilustra que a imagem de contraste de speckle a laser é capaz de identificar áreas isquêmicas no intestino grosso em uma configuração laparoscópica padrão com uma diminuição de fluxo medida de até 10% em comparação com nível básico. Outras aplicações clínicas da LSCI podem ser encontradas nesta revisão 22.

Além disso, Milstein et al. realizaram medições LSCI no conduto gástrico após esofagectomia com resultados positivos. Uma diferença notável entre este estudo e o estudo de Milstein et al. é que os investigadores usarão um dispositivo LSCI laparoscópico em comparação com um dispositivo cirúrgico aberto23.

6.4 Resumo dos riscos e benefícios conhecidos e potenciais Consulte IMDD (Versão 1.1, novembro de 2020, seção 5) para obter um resumo dos riscos e benefícios conhecidos e potenciais da LSCI laparoscópica.

7 PRODUTO NÃO INVESTIGÁVEL 7.1 Nome e descrição do(s) produto(s) não investigado(s) 7.1.1 Processador de vídeo cirúrgico OTV-S300 da Olympus O OTV-S300 é um processador 2D/3D completo e fonte de luz para cirurgias laparoscópicas. Ele é capaz de observação 2D e 3D em um sistema compacto para um fluxo de trabalho simplificado. Possui um painel de toque LCD que permite predefinições para fácil preparação e manutenção. Possui uma fonte de luz LED que produz boa reprodução de cores naturais com a combinação de processos de imagem aprimorados. Possui observação de luz espectral com imagem de banda estreita e dois modos de observação de infravermelho.

8 MÉTODOS 8.1 Parâmetros/pontos finais do estudo 8.1.1 Parâmetro/endpoint do estudo Devido ao caráter exploratório deste estudo, não há hierarquia formal nos respectivos endpoints deste estudo. Neste, todos os pontos finais serão adicionados à avaliação geral da viabilidade do feedback visual derivado da imagem PerfusiX.

Os investigadores analisarão a porcentagem de cirurgiões operacionais que não indicaram nenhuma alteração no local da anastomose ou no plano operacional com base no PerfusiX-Imaging adicional. A porcentagem de cirurgiões não envolvidos que indicaram nenhuma alteração no local da anastomose ou no plano operacional com base no PerfusiX-Imaging adicional. E a homogeneidade da mudança de local entre cirurgiões não envolvidos para pacientes individuais será analisada a fim de obter um sentido para a subjetividade da interpretação das imagens.

Os investigadores também compararão o feedback visual adicional derivado do PerfusiX-Imaging com o padrão de atendimento, observando a homogeneidade na localização da área divisora ​​entre PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescência e com base na avaliação visual do olho cirúrgico. A diferença na localização da área divisora ​​entre PerfusiX-Imaging e ICG-fluorescência ou com base na avaliação visual.

Para ter uma noção da escala da alteração indicada no local da anastomose, os investigadores observarão a alteração estimada no local da anastomose do conduto gástrico/coto esofágico em centímetros pelo cirurgião operacional. A mudança estimada na localização da anastomose do conduto gástrico/coto esofágico em centímetros por cirurgiões não envolvidos. Por último, os investigadores irão comparar a mudança na localização da anastomose por cirurgiões não envolvidos em comparação com o cirurgião operacional;

A sobreposição na localização da área divisora ​​entre as modalidades (LSCI, ICG-fluorescência e olho cirúrgico) será determinada para avaliar a aplicabilidade clínica do LSCI na cirurgia do esôfago.

8.1.2 Outros parâmetros/pontos finais do estudo (se aplicável)

- Não aplicável 8.2 Randomização, mascaramento e alocação do tratamento O presente estudo é um estudo não randomizado, não cego, prospectivo, de centro único, no qual todos os pacientes serão submetidos a um procedimento cirúrgico de acordo com o tratamento padrão. Não há diferença no procedimento terapêutico entre os pacientes incluídos.

8.3 Procedimentos do estudo 8.3.1 Procedimento de inclusão Os pacientes elegíveis em potencial são identificados por seu médico assistente (em holandês: hoofdbehandelaar). O médico assistente avaliará a elegibilidade verificando os critérios de inclusão e exclusão com base nos dados disponíveis (de acordo com os parágrafos 4.2 e 4.3). Se um paciente for considerado elegível para participar do estudo, ele ou ela receberá informações orais sobre o estudo durante uma visita clínica padrão, várias semanas antes do procedimento cirúrgico. Além disso, ele ou ela receberá informações sobre o estudo por escrito (juntamente com as informações padrão) e será solicitado a considerar a participação. Os pacientes serão informados sobre o objetivo do estudo, os procedimentos e riscos associados antes da inclusão no estudo. Além disso, os pacientes serão informados sobre a estrita confidencialidade de seus dados.

Duas semanas após receber as informações sobre o estudo, os pacientes podem informar seu médico assistente ou a equipe de secretaria do Chirurgie MCL pessoalmente, por telefone, correio ou e-mail para confirmar que estão dispostos a participar deste estudo. Quando os pacientes concordam em participar, é obtido o consentimento informado assinado por escrito. Para obter informações mais específicas sobre o consentimento informado, consulte o capítulo 11.2.

8.3.2 Protocolo de aquisição de imagens O paciente será tratado de acordo com o plano de tratamento estabelecido pelo médico assistente. O procedimento cirúrgico é executado conforme considerado apropriado pelo cirurgião. O protocolo de aquisição de imagens é executado tanto na fase torácica quanto na abdominal da cirurgia. Haverá três momentos de imagem em que os investigadores farão imagens usando o PerfusiX-Imaging. Além disso, a imagem de ICG padrão e a avaliação visual serão anotadas com base no julgamento dos cirurgiões. Os três momentos de imagem são (1) linha de base durante a fase abdominal (2) após a confecção do conduto gástrico e (3) imagem da ponta do conduto gástrico e do coto esofágico antes de fazer a anastomose na fase torácica. Isso está representado na tabela abaixo.

As imagens LSCI NÃO serão mostradas durante a cirurgia a nenhum cirurgião. 8.3.3 Avaliação visual perioperatória (cirurgião operacional) Durante os três momentos de medição, o investigador no local solicitará ao cirurgião que preencha o breve questionário peroperatório baseado na inspeção visual e na imagem de fluorescência de ICG do estado de perfusão do tecido.

8.3.4 Indicação pós-operatória de mudança na tomada de decisão clínica (cirurgião operacional) Os investigadores mostrarão as imagens ao cirurgião operacional logo após a cirurgia e perguntarão se ele mudaria o local da anastomose ou o plano operacional com base no PerfusiX- adicional Feedback visual derivado de imagem.

8.3.5 Alteração pós-operatória na tomada de decisão clínica (cirurgião não envolvido) Após todas as inclusões, o investigador solicitará a outros cirurgiões não envolvidos que determinem os pontos finais deste estudo em relação à tomada de decisão clínica. Os investigadores mostrarão as imagens aos cirurgiões não envolvidos e perguntarão se eles mudariam o local da anastomose com base no feedback visual adicional derivado do PerfusiX-Imaging. Nela, cada avaliador (pelo menos) 5 cirurgiões tomará primeiro sua própria decisão. A partir daí, o consenso pode ser alcançado para casos inconclusivos.

8.3.6 Verificação de vazamento da anastomose No mínimo 30 dias após o procedimento de imagem, os investigadores examinarão o arquivo eletrônico do paciente para verificar se o paciente foi diagnosticado pelo cirurgião com vazamento da anastomose.

8.4 Retirada de sujeitos individuais Os sujeitos podem deixar o estudo a qualquer momento antes da cirurgia por qualquer motivo, se assim o desejarem sem quaisquer consequências. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo por razões médicas urgentes.

8.4.1 Critérios específicos para retirada (se aplicável) Os indivíduos serão retirados do estudo quando nenhuma cirurgia for realizada. 8.5 Substituição de sujeitos individuais após a retirada Os pacientes que forem retirados serão substituídos neste estudo. 8.6 Acompanhamento de indivíduos retirados do tratamento Não aplicável. 8.7 Término prematuro do estudo 8.7.1 Término com base em aspectos de segurança Não aplicável 8.7.2 Término com base em outros aspectos O estudo será suspenso com base em considerações médicas ou éticas urgentes, conforme decidido pelos investigadores principais. Em caso de encerramento do estudo, a instituição, as autoridades reguladoras, o CCMO e o METC do centro de estudos serão informados.

9 MONITORAMENTO DE SEGURANÇA 9.1 Interrupção temporária por motivos de segurança do participante De acordo com a seção 10, subseção 4 da OMM, o patrocinador suspenderá o estudo se houver motivos suficientes de que a continuação do estudo prejudicará a saúde ou a segurança do participante. O patrocinador notificará o METC credenciado sem demora indevida sobre uma interrupção temporária, incluindo o motivo de tal ação. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma nova decisão positiva do METC credenciado. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

9.2 EAs, SAEs 9.2.1 Eventos adversos (EAs) Eventos adversos são definidos como qualquer experiência indesejável que ocorra a um sujeito durante o estudo, sejam ou não considerados relacionados ao produto sob investigação. Todos os eventos adversos relatados espontaneamente pelo sujeito ou observados pelo investigador ou sua equipe serão registrados.

9.2.2 Eventos adversos graves (SAEs) Um evento adverso grave é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que

• resulta em morte;
• apresenta risco de vida (no momento do evento);
• requer hospitalização ou prolongamento da internação de pacientes internados;
• resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa;
• é uma anomalia congênita ou defeito de nascença; ou
• qualquer outro evento médico importante que não resultou em nenhum dos resultados listados acima devido a intervenção médica ou cirúrgica, mas poderia ter sido baseado no julgamento apropriado do investigador.

Uma internação hospitalar eletiva não será considerada um evento adverso grave.

O patrocinador relatará os SAEs por meio do portal da web ToetsingOnline ao METC credenciado que aprovou o protocolo, no prazo de sete dias a partir do primeiro conhecimento para SAEs que resultam em morte ou ameaçam a vida, seguidos de um período máximo de oito dias para concluir a preliminar inicial relatório. Todos os outros SAEs serão relatados no prazo máximo de 15 dias após o patrocinador ter conhecimento dos eventos adversos graves.

9.2.3 Suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSARs) Não aplicável. 9.3 Relatório anual de segurança Não aplicável. 9.4 Acompanhamento de eventos adversos Todos os EAs relacionados ao produto médico experimental serão acompanhados até que tenham diminuído ou até que uma situação estável seja alcançada. Dependendo do evento, o acompanhamento pode exigir exames adicionais ou procedimentos médicos conforme indicado e/ou encaminhamento ao clínico geral ou médico especialista. SAEs devem ser relatados até o final do estudo na Holanda, conforme definido no protocolo.

9.5 Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) Não será instituído um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados externo independente de especialistas.

10 ANÁLISE ESTATÍSTICA O objetivo geral deste estudo é verificar se o uso de feedback visual adicional derivado do PerfusiX-Imaging altera a determinação da localização ideal da anastomose em comparação com o padrão de tratamento. Para isso, os investigadores determinam a porcentagem de cirurgiões que indicam nenhuma mudança no plano cirúrgico com base no feedback visual adicional derivado do PerfusiX-Imaging. As estatísticas descritivas incluirão medidas de distribuição: médias (geométricas) com desvio padrão; medianas com intervalo; frequências com intervalo de confiança de 95%.

11 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 11.1 Declaração de regulamentação O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki (Fortaleza, Brasil, emenda de 2013) e de acordo com a Lei de Pesquisas Médicas Envolvendo Seres Humanos (OMM) e demais diretrizes, regulamentações e leis. O protocolo foi escrito e o estudo será conduzido de acordo com as Diretrizes Tripartidas Harmonizadas da ICH para Boas Práticas Clínicas. O protocolo será aprovado pelos Comitês de Ética Local, Regional ou Nacional.

11.2 Recrutamento e consentimento O recrutamento é feito pelo cirurgião do paciente. Todos os sujeitos são informados e solicitados a dar o seu consentimento. O tempo mínimo entre a primeira consulta com o médico e a cirurgia é de 2 semanas, o que resulta em um tempo mínimo de consideração de 2 semanas.

O consentimento informado por escrito deve ser obtido para todos os pacientes incluídos no estudo antes de serem registrados no estudo. Os pacientes devem ter a oportunidade adequada de ler as informações e perguntar sobre os detalhes do estudo antes que o consentimento seja dado. Isso implica que o formulário de consentimento informado por escrito será assinado e datado pessoalmente pelo paciente. A declaração de consentimento informado será posteriormente assinada e datada pelo investigador e o paciente receberá uma cópia. O médico geral de cada paciente será informado sobre a inclusão do paciente no estudo.

11.3 Objeção de menores ou incapazes (se aplicável) Não aplicável. 11.4 Benefícios e avaliação de risco, parentesco de grupo Todos os pacientes incluídos no estudo serão tratados de forma comparável aos pacientes não incluídos no estudo. A diferença entre pacientes incluídos e não incluídos é o tempo cirúrgico prolongado. O tempo de operação prolongado pode aumentar o risco para os pacientes (por exemplo, infecção (embora isso seja mínimo para cirurgia laparoscópica) e narcose prolongada. Os resultados não beneficiam imediatamente os pacientes incluídos neste estudo, mas podem ajudar futuros pacientes a melhorar o resultado do paciente.

11.5 Compensação por lesão

O patrocinador/investigador possui um seguro de responsabilidade civil que está de acordo com o artigo 7 da OMM. O patrocinador (também) tem um seguro que está de acordo com os requisitos legais na Holanda (Artigo 7 WMO). Este seguro oferece cobertura para danos aos sujeitos da pesquisa por lesões ou morte causadas pelo estudo. Os montantes totais do seguro são os seguintes:

1. Um máximo de € 650.000 (ou seja, seiscentos e cinquenta mil euros) por morte ou lesão para cada sujeito que participa desta pesquisa atual;
2. Um máximo de € 5.000.000 (ou seja cinco milhões e quinhentos mil euros) por morte ou lesão para todos os sujeitos que participam desta pesquisa atual;
3. Um máximo de € 7.500.000 (ou seja sete milhões e quinhentos mil euros) pelo dano total que se torna aparente no estudo participante na pesquisa que foi realizada pelo Medical Center Leeuwarden. Atuar em cada ano de cobertura do seguro.

O seguro se aplica aos danos que se tornarem aparentes durante o estudo ou dentro de 4 anos após o término do estudo.

11.6 Incentivos (se aplicável) Não aplicável.

12 ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO 12.1 Manuseio e armazenamento de dados e documentos Os dados dos pacientes serão tratados de forma confidencial e um número codificado de identificação (número do protocolo do estudo 'CONDOR' seguido do número de inclusão (por exemplo CONDOR01) será utilizado para vincular o dados para o paciente específico. Os dados que podem ser vinculados a um paciente específico serão armazenados separadamente. O investigador principal protege a chave do código. O tratamento dos dados pessoais está em conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados da UE e a Lei Holandesa de Implementação do Regulamento Geral de Proteção de Dados (em holandês: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Esses dados serão armazenados no site específico por pelo menos quinze anos.

Para ajustes de software, um engenheiro de software da ZiuZ Research BV pode ter acesso apenas às imagens. Todas as imagens são codificadas com o número do paciente, localização da imagem, tipo de imagem, com/sem clipe cirúrgico e somente acessíveis por senha. Por exemplo:

"60-D-LSCI-SCY" Descreve uma imagem do paciente 60, extremidade distal, imagem LSCI, clipe cirúrgico colocado.

12.3 Alterações

As emendas são alterações feitas na pesquisa após parecer favorável do METC credenciado. Todas as alterações serão notificadas ao METC que deu parecer favorável. Uma 'alteração substancial' é definida como uma alteração aos termos do pedido METC, ou ao protocolo ou qualquer outra documentação de suporte, que é susceptível de afectar de forma significativa:

• a segurança ou integridade física ou mental dos sujeitos do julgamento;
• o valor científico do ensaio;
• a condução ou gestão do julgamento; ou
• a qualidade ou segurança de qualquer intervenção usada no estudo. Todas as alterações substanciais serão notificadas ao METC e à autoridade competente. Alterações não substanciais não serão notificadas ao METC credenciado e à autoridade competente, mas serão registradas e arquivadas pelo patrocinador.

12.4 Relatório de progresso anual O patrocinador/investigador enviará um resumo do progresso do estudo ao METC credenciado uma vez por ano. Serão fornecidas informações sobre a data de inclusão do primeiro participante, o número de participantes incluídos e o número de participantes que concluíram o estudo, eventos adversos graves/reações adversas graves, outros problemas e alterações.