Laser Speckle Contrast Imaging, Surgical Eye & ICG Fluorescence Imaging pour l'évaluation de la perfusion du conduit gastrique (CONDOR-I)

1. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION 1.2 Défauts de perfusion associés à une fuite anastomotique Il est généralement admis qu'un débit sanguin altéré du conduit gastrique est la cause la plus importante de LA. La procédure chirurgicale d'une oesophagectomie et d'une reconstruction compromet de manière inhérente l'apport sanguin du conduit gastrique. Ceci est principalement dû au fait que l'apport sanguin du conduit gastrique dépend uniquement de l'artère gastro-épiploïque droite. Le bon état et la longueur de cette artère et de la microvascularisation de la paroi gastrique sont donc de la plus haute importance. Malheureusement, l'état cardiovasculaire du patient est affecté par de nombreux facteurs de risque incontrôlables comme le diabète, le tabagisme, l'hypertension mais aussi la chimioradiothérapie néo-adjuvante. Les chirurgiens sont bien conscients des risques d'une mauvaise perfusion du conduit gastrique, et de la LA consécutive. Cependant, à part l'expérience clinique / chirurgicale de l'œil, il n'existe aucune méthode validée pour évaluer cela. Les chirurgiens recherchent généralement les indicateurs traditionnels de la viabilité des tissus tels que les vaisseaux pulsés, le saignement des bords réséqués, la couleur des tissus et la motilité intestinale. Cependant, une estimation objective de la perfusion tissulaire fait toujours défaut, ce qui en implique la nécessité clinique. Dans cette étude, les chercheurs étudieront l'utilité de l'imagerie par contraste de chatoiement laser (LSCI) à cette fin. Les résultats seront comparés à la norme de soins actuelle ; l'imagerie au vert d'indocyanine (ICG) et l'œil chirurgical.

   1.3 Imagerie de contraste de chatoiement laser À propos de la technique d'imagerie de perfusion ; LSCI. La première application biomédicale du LSCI a été rapportée en 1981 par Fercher et Biers. La technique proposée par Fercher et Briers n'était pas en temps réel et avait ses limites pratiques en raison de l'utilisation de systèmes non numériques qui entravaient l'utilisation clinique. La première véritable augmentation de la vitesse d'acquisition et de traitement d'images en temps quasi réel s'est produite dans les années 90 avec l'introduction de la photographie numérique. Généralement, les composants requis sont une diode laser de faible puissance, un diffuseur, un appareil photo numérique et un logiciel de traitement (Figure 1). D'autres noms pour le même principe que LSCI sont l'imagerie de speckle laser (LSI), l'imagerie de perfusion de speckle laser (LSPI) et l'analyse de contraste de speckle laser (LASCA) comme il a été nommé par les premiers utilisateurs.

   1.4 Le principe de base de l'imagerie par contraste de chatoiement laser Les motifs de chatoiement sont les motifs d'interférence aléatoires qui surviennent lorsqu'une lumière cohérente est rétrodiffusée par un milieu diffusant tel qu'un tissu biologique. Les longueurs de trajet optique légèrement différentes font que les ondes atteignent l'observateur à des phases mutuelles aléatoires, ce qui entraîne respectivement des points lumineux et sombres9. L'image de speckle est constituée de speckles statiques et dynamiques. Les mouchetures statiques sont des mouchetures qui ne changent pas avec le temps, tandis que les mouchetures dynamiques changent avec le temps en raison de l'effet Doppler optique. Les taches dynamiques contiennent des informations sur le mouvement de l'objet ou le mouvement des particules à l'intérieur de l'objet.

   Afin de pouvoir détecter une modification du speckle, le temps d'exposition de la caméra doit être de l'ordre du temps de décorrélation du speckle, provoquant un flou du speckle enregistré. C'est ce flou qui est utilisé pour calculer le contraste de speckle K à l'aide de la formule suivante 1.

   K=σ/() (1) Où σ est l'écart type de l'intensité I sur l'intensité moyennecalculé sur une fenêtre dans l'espace ou dans le temps. Le contraste spatial utilise une zone de plusieurs pixels dans une image, comme on peut le voir dans le coin inférieur gauche de la figure 2. Une taille de fenêtre de 5 x 5 ou 7 x 7 pixels a été suggérée pour des résultats optimaux. Cependant, comme le contraste spatial diminue la résolution spatiale, cette méthode a une résolution temporelle élevée. Le LSCI temporel utilise le même pixel dans plusieurs images pour calculer le contraste dans une fenêtre temporelle, comme on peut le voir dans le coin supérieur droit de la figure 2. Le contraste temporel a une résolution spatiale élevée et une résolution temporelle faible. Pour le contraste spatial, c'est l'inverse et, par conséquent, il peut être bénéfique s'il est combiné en un contraste dit spatio-temporel. Le choix de la résolution doit être basé sur le besoin d'une résolution temporelle ou spatiale élevée.

   Si le temps d'exposition du détecteur est plus court que le temps de fluctuation d'intensité des speckles, l'écart type σ est égal à l'intensité moyennece qui se traduit théoriquement par une valeur de contraste de K=1. S'il y a un mouvement présent et que le temps d'exposition du détecteur est de l'ordre de ou supérieur au temps de fluctuation, l'image sera floue, ce qui signifie que l'écart type σ sera petit par rapport à l'intensité moyennece qui se traduit par une perte de contraste, donc 0≥K<1.

   1.5 Norme de soins : imagerie par fluorescence verte d'indocyanine L'utilisation de l'ICG est la norme de soins dans le MCL et l'ICG et son application pour l'évaluation de la perfusion est certifiée CE et sera utilisée telle qu'approuvée. La procédure ICG décrite dans ce protocole est conforme au protocole standard MCL ICG (voir addendum K6.16). Le vert d'indocyanine est un colorant tricarbocyanine amphiphile anionique soluble dans l'eau avec un poids moléculaire de 774,96 Da. Il se fixe complètement et définitivement aux protéines plasmatiques une fois dans la circulation sanguine et ne circule que dans le compartiment intravasculaire. Cela peut permettre de visualiser le flux sanguin du conduit gastrique. Ce colorant peut être injecté dans la circulation sanguine humaine sans pratiquement aucun effet indésirable. Il devient fluorescent lorsqu'il est excité par un faisceau laser ou par une lumière de longueur d'onde dans le spectre proche infrarouge (NIR) (environ 820 nm). Ce colorant a été approuvé pour la première fois pour une utilisation clinique en 1956 et est maintenant, à côté du bleu de méthylène, le seul colorant fluorescent approuvé cliniquement par la Food and Drug Administration (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Vingt-cinq mg d'ICG seront dissous dans 10 mL d'eau stérile (2,5 mg/mL). La fluorescence ICG sera imagée à l'aide du système d'imagerie infrarouge Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Justification de l'étude CONDOR-I L'évaluation peropératoire actuelle de la perfusion autour du site d'anastomose est basée sur des indicateurs cliniques subjectifs de la viabilité intestinale, c'est-à-dire l'œil du chirurgien et l'imagerie par fluorescence ICG. Comme indiqué par d'autres12, il est nécessaire de disposer d'un étalon-or pour déterminer l'état de la microcirculation. Cette méthode doit être adaptée à une utilisation laparoscopique, robuste et de préférence non invasive. Notre hypothèse est que PerfusiX-Imaging pourrait être cette méthode. En comparant PerfusiX-Imaging à l'évaluation actuelle de la perfusion standard (c'est-à-dire la fluorescence ICG et l'œil chirurgical), la méthode la plus optimale de rétroaction en temps réel peut être obtenue et utilisée pour la prise de décision clinique pendant la chirurgie, qui pourrait être bénéfique pour le patient. Ce bénéfice peut être le résultat de deux actions ; (1) un repositionnement de l'emplacement de l'anastomose ou (2) une modification du plan opératoire. Le repositionnement de l'emplacement de l'anastomose est utile lorsque celle-ci est repositionnée dans une zone mieux perfusée. Un changement de plan opératoire pourrait être une reconstruction de Roux-y ou une interponation du côlon au lieu d'une reconstruction du tube gastrique. Dans cette étude de faisabilité observationnelle prospective, les chercheurs visent à déterminer si la valeur clinique ajoutée et si le plan d'exploitation aurait changé, sur la base d'un retour visuel supplémentaire dérivé de l'imagerie PerfusiX.

2. OBJECTIFS 2.1 Objectifs principaux En raison du caractère exploratoire de cette étude, il n'y a pas de hiérarchie formelle dans les objectifs respectifs de cette étude. En cela, tous les objectifs s'ajouteront à l'évaluation globale de la faisabilité du retour visuel dérivé de l'imagerie PerfusiX.

   • Déterminer si les chirurgiens opératoires, sur la base d'un retour visuel supplémentaire dérivé de l'imagerie PerfusiX, auraient changé rétrospectivement l'emplacement de l'anastomose ou du plan opératoire.
   • Déterminer si des chirurgiens non impliqués, sur la base d'un retour visuel supplémentaire dérivé de l'imagerie PerfusiX, auraient changé rétrospectivement l'emplacement de l'anastomose ou du plan opératoire.
   • Pour déterminer le changement de localisation de l'anastomose (si indiqué que l'anastomose serait déplacée) par le chirurgien opérateur (en centimètres).
   • Pour déterminer le changement de localisation de l'anastomose (si indiqué que l'anastomose serait déplacée) par des chirurgiens non impliqués (en centimètres).
   • Pour déterminer l'homogénéité de la décision de changer l'emplacement entre les chirurgiens non opérants pour les patients individuels.
   • Pour déterminer s'il y a un chevauchement entre l'emplacement de la zone du bassin versant comme indiqué par PerfusiX-Imaging, la fluorescence ICG et l'œil chirurgical.

2.2 Objectifs secondaires Sans objet. 3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE La présente étude est une étude prospective, observationnelle et monocentrique menée au Medical Center Leeuwarden. Un total de 30 patients subissant une résection œsophagienne seront inclus (voir rubrique 4 « Population de l'étude »). Les patients suivront - après consentement éclairé écrit - le programme régulier de soins standard (c.-à-d. évaluation de la perfusion au moyen de l'œil chirurgical et de l'imagerie par fluorescence ICG). En plus de cette norme de soins, des cartes de perfusion 2D seront générées à partir d'images prises avec PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Pays-Bas) en combinaison avec un laparoscope chirurgical standard non modifié et un système vidéo (EndoEye, Olympus médical, Hambourg, Allemagne). Les images seront montrées au chirurgien en postopératoire et des questionnaires per opératoires seront remplis par le chirurgien. Une description détaillée des aspects de sécurité, de l'application et des spécifications de ces appareils se trouve dans les sections 6 et 7. Une description détaillée du protocole d'imagerie se trouve dans la section 8.

4 POPULATION DE L'ETUDE 4.1 Population Tous les patients inclus répondant aux critères d'éligibilité et devant subir une résection œsophagienne.

4.2 Critères d'inclusion

Pour pouvoir participer à cette étude, le sujet doit répondre à tous les critères suivants :

• Prévu pour subir une résection œsophagienne ;
• 18 ans ou plus ;
• Consentement éclairé écrit ; 4.3 Critères d'exclusion

• Conditions médicales ou psychiatriques qui compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé ; 4.4 Calcul de la taille de l'échantillon Pour cette étude exploratoire, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'a été effectué. Un total de 30 patients au total est jugé suffisant par les experts pour déterminer l'effet de PerfusiX-Imaging sur la prise de décision clinique du chirurgien. Avec ce nombre de patients, il est probable que certains patients développent une fuite anastomotique. Il n'y a pas de consensus dans la littérature concernant l'incidence de la LA en chirurgie oesophagienne. Les chiffres varient entre 8,5 % et 24,5 %.13-17 En supposant un risque de fuite anastomotique de 12,5 %, un total de 4 patients sur 30 développera une fuite anastomotique. Les données sur les patients développant une AL pourraient être utiles pour de futures études. Pour les évaluations par les chirurgiens non-opérateurs, au moins 5 chirurgiens non-intervenants évalueront chaque cas patient. Les résultats de cette étude seront utilisés pour un calcul de taille de puissance pour une éventuelle étude d'intervention ultérieure afin de déterminer l'efficacité de PerfusiX-Imaging en tant qu'outil de prévention de la LA.

  5 TRAITEMENT DES SUJETS 5.1 Produit/traitement expérimental Le dispositif médical expérimental est un dispositif d'imagerie médicale qui utilise le LSCI comme technologie pour imager la perfusion du conduit gastrique. Cette technologie est désignée dans la littérature sous le nom d'imagerie par contraste de speckle laser, d'analyses de contraste de speckle laser ou d'imagerie de perfusion de speckle laser. Il n'y a pas de changement de traitement pour les patients inclus dans cette étude. L'imagerie ICG-fluorescence et l'œil chirurgical sont utilisés pour l'évaluation de la perfusion du conduit gastrique. L'appareil à fluorescence ICG (Olympus, Hambourg, Allemagne) est un appareil certifié CE qui est utilisé sur l'étiquette.

5.2 Recours à la co-intervention (le cas échéant) Sans objet. 5.3 Médicament d'échappement (le cas échéant) Sans objet.

6 DISPOSITIF D'INVESTIGATION 6.1.2 Positionnement en bloc opératoire Le positionnement du dispositif de recherche se fait en dehors de la zone stérile du bloc opératoire (OR). Le câble à fibre optique entre la source de lumière blanche et le laparoscope sera remplacé par une connexion entre la source de lumière blanche et le dispositif médical expérimental.

6.2 Résumé des résultats des études non cliniques Sans objet. 6.3 Résumé des résultats des études cliniques Une étude de faisabilité a été publiée récemment dans la revue scientifique internationale "Biomedical Optics Express" qui a utilisé une configuration similaire à celle du dispositif expérimental actuel. Dans le premier travail, la faisabilité du LSCI comme outil d'imagerie de perfusion est étudiée21. Ce travail est la preuve que le dispositif médical expérimental est capable de mesurer la perfusion. Une configuration expérimentale a été développée en utilisant un laser vert de 532 nm et un laser rouge de 680 nm et des systèmes vidéo laparoscopiques disponibles dans le commerce. Les tests d'occlusion vasculaire (VOT) effectués sur le gros intestin et le pli unguéal ont été analysés à l'aide d'un logiciel personnalisé et ont été comparés aux données publiées. Dix (n = 10) sujets subissant des résections du côlon ont été inclus dans une étude à deux centres et sur dix (n = 10) volontaires sains ont participé à l'expérience de pli de l'ongle VOT. Le laser 532nm a montré des différences significatives de 90,46 ± 3,78% (p<0,0001) et 81,08 ± 4,22% (p<0,0001) pendant l'occlusion, 107,51 ± 5,56 % (p=0,005) et 108,53 ± 8,51 % (p=0,148) pendant la reperfusion par rapport à la ligne de base pour les intestins et le pli unguéal respectivement. De plus, le plateau post-occlusion différait significativement de la ligne de base, 99,64 ± 6,11 % (p = 0,86), sur le pli unguéal. Le laser 680nm a montré une diminution significative, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), pendant l'occlusion du pli unguéal et n'ont pas montré de différences significatives pendant les autres phases. Cette étude à deux centres avec dix (n = 10) sujets subissant une résection du côlon illustre que l'imagerie de contraste de chatoiement laser est capable d'identifier les zones ischémiques sur le gros intestin dans une configuration laparoscopique standard avec une diminution du débit mesuré jusqu'à 10 % par rapport à niveau de base. D'autres applications cliniques du LSCI peuvent être trouvées dans cette revue 22.

De plus, Milstein et al. ont effectué des mesures LSCI sur le conduit gastrique après une œsophagectomie avec des résultats positifs. Une différence notable entre cette étude et l'étude de Milstein et al. est que les enquêteurs utiliseront un dispositif LSCI laparoscopique par rapport à un dispositif chirurgical ouvert23.

6.4 Résumé des risques et bénéfices connus et potentiels Voir IMDD (Version 1.1, novembre 2020, section 5) pour un résumé des risques et bénéfices connus et potentiels des LSCI laparoscopiques.

7 PRODUIT NON-ENQUÊTE 7.1 Nom et description du ou des produit(s) hors enquête 7.1.1 Processeur vidéo chirurgical OTV-S300 d'Olympus L'OTV-S300 est un processeur 2D/3D tout-en-un et une source de lumière pour les chirurgies laparoscopiques. Il est capable d'observer à la fois 2D et 3D dans un système compact pour un flux de travail simplifié. Il dispose d'un écran tactile LCD qui permet des préréglages pour une préparation et une maintenance faciles. Il dispose d'une source de lumière LED qui produit une bonne reproduction naturelle des couleurs avec la combinaison de processus d'imagerie améliorés. Il a une observation spectrale de la lumière avec une imagerie à bande étroite et deux modes d'observation IR.

8 MÉTHODES 8.1 Paramètres de l'étude/critères 8.1.1 Paramètre d'étude/critère En raison du caractère exploratoire de cette étude, il n'y a pas de hiérarchie formelle dans les critères d'évaluation respectifs de cette étude. En cela, tous les paramètres s'ajouteront à l'évaluation globale de la faisabilité du retour visuel dérivé de l'imagerie PerfusiX.

Les enquêteurs examineront le pourcentage de chirurgiens opérants qui n'ont indiqué aucun changement dans l'emplacement de l'anastomose ou du plan opératoire sur la base du PerfusiX-Imaging supplémentaire. Le pourcentage de chirurgiens non impliqués qui n'ont indiqué aucun changement dans l'emplacement de l'anastomose ou du plan opératoire sur la base du PerfusiX-Imaging supplémentaire. Et l'homogénéité du changement de localisation entre les chirurgiens non impliqués pour chaque patient sera analysée afin de donner un sens à la subjectivité de l'interprétation des images.

Les enquêteurs compareront également le retour visuel supplémentaire dérivé de PerfusiX-Imaging à la norme de soins en examinant l'homogénéité de l'emplacement de la zone de partage des eaux entre PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescence et sur la base d'une évaluation visuelle par l'œil chirurgical. La différence dans l'emplacement de la zone du bassin versant entre PerfusiX-Imaging et ICG-fluorescence ou basée sur une évaluation visuelle.

Afin d'avoir une idée de l'ampleur du changement indiqué de l'emplacement de l'anastomose, les enquêteurs examineront le changement estimé de l'emplacement de l'anastomose du conduit gastrique / du moignon œsophagien en centimètres par le chirurgien opérant. Le changement estimé de l'emplacement de l'anastomose du conduit gastrique / du moignon œsophagien en centimètres par des chirurgiens non impliqués. Enfin, les enquêteurs compareront le changement de localisation de l'anastomose par des chirurgiens non impliqués par rapport au chirurgien opérant ;

Le chevauchement de l'emplacement de la zone du bassin versant entre les modalités (LSCI, ICG-fluorescence et l'œil chirurgical) sera déterminé pour évaluer l'applicabilité clinique du LSCI en chirurgie de l'œsophage.

8.1.2 Autres paramètres/critères d'étude (le cas échéant)

- Sans objet 8.2 Randomisation, aveugle et répartition du traitement La présente étude est une étude non randomisée, non aveugle, prospective, monocentrique dans laquelle tous les patients sont programmés pour subir une intervention chirurgicale selon les soins standard. Il n'y a pas de différence de procédure thérapeutique entre les patients inclus.

8.3 Procédures de l'étude 8.3.1 Procédure d'inclusion Les patients potentiellement éligibles sont identifiés par leur médecin traitant (en néerlandais : hoofdbehandelaar). Le médecin traitant évaluera l'éligibilité en vérifiant les critères d'inclusion et d'exclusion sur la base des données disponibles (selon les paragraphes 4.2 et 4.3). Si un patient est jugé éligible pour participer à l'étude, il ou elle recevra des informations orales sur l'étude lors d'une visite clinique standard, plusieurs semaines avant l'intervention chirurgicale. De plus, il ou elle recevra des informations écrites sur l'étude (ainsi que les informations standard) et il lui sera demandé d'envisager sa participation. Les patients seront informés du but de l'étude, des procédures et des risques associés avant l'inscription à l'étude. De même, les patients seront informés de la stricte confidentialité de leurs données.

Deux semaines après avoir reçu les informations sur l'étude, les patients peuvent informer leur médecin traitant ou le secrétariat du MCL Chirurgie en personne, par téléphone, courrier ou e-mail pour confirmer qu'ils souhaitent participer à cette étude. Lorsque les patients acceptent de participer, un consentement éclairé écrit signé est obtenu. Pour des informations plus précises sur le consentement éclairé, voir le chapitre 11.2.

8.3.2 Protocole d'acquisition des images Le patient sera traité selon le plan de traitement établi par le médecin traitant. L'intervention chirurgicale est exécutée de la manière jugée appropriée par le chirurgien. Le protocole d'acquisition d'images est exécuté à la fois dans la phase thoracique et dans la phase abdominale de la chirurgie. Il y aura trois moments d'imagerie où les enquêteurs imageront à l'aide de PerfusiX-Imaging. De plus, l'imagerie ICG et l'évaluation visuelle de la norme de soins seront notées en fonction du jugement des chirurgiens. Les trois moments d'imagerie sont (1) la ligne de base pendant la phase abdominale (2) après la réalisation du conduit gastrique et (3) l'imagerie de l'extrémité du conduit gastrique et du moignon œsophagien avant de réaliser l'anastomose dans la phase thoracique. Ceci est représenté dans le tableau ci-dessous.

Les images LSCI ne seront PAS montrées pendant la chirurgie à aucun chirurgien. 8.3.3 Évaluation visuelle périopératoire (chirurgien opérateur) Pendant les trois moments de mesure, l'investigateur sur place demandera au chirurgien de remplir le court questionnaire peropératoire basé sur l'inspection visuelle et l'imagerie par fluorescence ICG de l'état de perfusion du tissu.

8.3.4 Indication postopératoire de changement dans la prise de décision clinique (chirurgien opérant) Les enquêteurs montreront les images au chirurgien opérant directement après la chirurgie et lui demanderont s'il changerait l'emplacement de l'anastomose ou du plan opératoire en fonction du PerfusiX- supplémentaire Rétroaction visuelle dérivée de l'imagerie.

8.3.5 Changement postopératoire dans la prise de décision clinique (chirurgien non impliqué) Après toutes les inclusions, l'investigateur demandera à d'autres chirurgiens non impliqués de déterminer les critères d'évaluation de cette étude concernant la prise de décision clinique. Les enquêteurs montreront les images aux chirurgiens non impliqués et leur demanderont s'ils modifieraient l'emplacement de l'anastomose en fonction du retour visuel supplémentaire dérivé de PerfusiX-Imaging. En cela, chaque évaluateur (au moins) 5 chirurgiens prendra d'abord sa propre décision. Par la suite, un consensus peut être atteint pour les cas non concluants.

8.3.6 Vérification de la fuite anastomotique Au minimum 30 jours après la procédure d'imagerie, les enquêteurs examineront le dossier patient électronique du patient pour vérifier si le patient a été diagnostiqué par le chirurgien traitant avec une fuite anastomotique.

8.4 Retrait de sujets individuels Les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment avant la chirurgie pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude pour des raisons médicales urgentes.

8.4.1 Critères spécifiques de retrait (le cas échéant) Les sujets seront retirés de l'étude lorsqu'aucune intervention chirurgicale ne sera pratiquée. 8.5 Remplacement des sujets individuels après le retrait Les patients qui sont retirés seront remplacés dans cette étude. 8.6 Suivi des sujets retirés du traitement Sans objet. 8.7 Interruption prématurée de l'étude 8.7.1 Interruption basée sur des aspects de sécurité Sans objet 8.7.2 Interruption basée sur d'autres aspects L'étude sera suspendue sur la base de considérations médicales ou éthiques urgentes telles que décidées par les investigateurs principaux. En cas d'arrêt de l'étude, l'établissement, les autorités réglementaires, le CCMO et le METC du centre d'étude seront informés.

9 SURVEILLANCE DE LA SÉCURITÉ 9.1 Arrêt temporaire pour des raisons de sécurité du sujet Conformément à la section 10, sous-section 4 de l'OMM, le promoteur suspendra l'étude s'il existe des motifs suffisants pour que la poursuite de l'étude compromette la santé ou la sécurité du sujet. Le promoteur avisera le METC accrédité sans retard injustifié d'un arrêt temporaire, y compris la raison d'une telle action. L'étude sera suspendue dans l'attente d'une nouvelle décision positive du METC accrédité. L'investigateur veillera à ce que tous les sujets soient tenus informés.

9.2 EI, EIG 9.2.1 Événements indésirables (EI) Les événements indésirables sont définis comme toute expérience indésirable survenant à un sujet au cours de l'étude, qu'elle soit ou non considérée comme liée au produit expérimental. Tous les événements indésirables rapportés spontanément par le sujet ou observés par l'investigateur ou son personnel seront enregistrés.

9.2.2 Événements indésirables graves (EIG) Un événement indésirable grave est tout événement ou effet médical indésirable qui

• entraîne la mort ;
• met sa vie en danger (au moment de l'événement);
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante des patients hospitalisés ;
• entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante ;
• est une anomalie congénitale ou malformation congénitale ; ou alors
• tout autre événement médical important qui n'a entraîné aucun des résultats énumérés ci-dessus en raison d'une intervention médicale ou chirurgicale, mais qui aurait pu être basé sur un jugement approprié de l'investigateur.

Une hospitalisation élective ne sera pas considérée comme un événement indésirable grave.

Le promoteur signalera les EIG via le portail Web ToetsingOnline au METC accrédité qui a approuvé le protocole, dans les sept jours suivant la première connaissance des EIG qui entraînent la mort ou mettent la vie en danger, suivis d'une période maximale de huit jours pour terminer le préliminaire initial rapport. Tous les autres EIG seront signalés dans un délai maximum de 15 jours après que le promoteur a eu connaissance pour la première fois des événements indésirables graves.

9.2.3 Effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR) Sans objet. 9.3 Rapport annuel de sécurité Sans objet. 9.4 Suivi des événements indésirables Tous les EI liés au produit médical expérimental seront suivis jusqu'à ce qu'ils aient diminué ou jusqu'à ce qu'une situation stable soit atteinte. Selon l'événement, le suivi peut nécessiter des tests ou des procédures médicales supplémentaires, selon les indications, et/ou l'orientation vers le médecin généraliste ou un médecin spécialiste. Les EIG doivent être signalés jusqu'à la fin de l'étude aux Pays-Bas, comme défini dans le protocole.

9.5 Comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) Un comité externe indépendant de surveillance de la sécurité des données composé d'experts ne sera pas institué.

10 ANALYSE STATISTIQUE L'objectif général de cette étude est de voir si l'utilisation d'un retour visuel supplémentaire dérivé de PerfusiX-Imaging modifie la détermination de l'emplacement optimal de l'anastomose par rapport à la norme de soins. Pour cela, les enquêteurs déterminent le pourcentage de chirurgiens qui n'indiquent aucun changement dans le plan chirurgical sur la base du retour visuel supplémentaire dérivé de PerfusiX-Imaging. Les statistiques descriptives incluront des mesures de distribution : moyennes (géométriques) avec écart type ; médianes avec étendue ; fréquences avec un intervalle de confiance de 95 %.

11 CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES 11.1 Déclaration de réglementation L'étude sera menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki (Fortaleza, Brésil, amendement de 2013) et conformément à la loi sur la recherche médicale impliquant des sujets humains (WMO) et d'autres directives, réglementations et lois. Le protocole a été rédigé et l'étude sera menée conformément aux directives tripartites harmonisées de l'ICH pour les bonnes pratiques cliniques. Le protocole sera approuvé par les comités d'éthique locaux, régionaux ou nationaux.

11.2 Recrutement et consentement Le recrutement est effectué par le chirurgien opérateur du patient. Tous les sujets sont informés et on leur demande leur consentement. Le délai minimal entre le premier rendez-vous chez le médecin et la chirurgie est de 2 semaines, ce qui se traduit par un délai minimal de 2 semaines pour la prise en compte.

Un consentement éclairé écrit doit être obtenu pour tous les patients inclus dans l'étude avant qu'ils ne soient enregistrés dans l'étude. Les patients doivent avoir la possibilité de lire les informations et de se renseigner sur les détails de l'étude avant que le consentement ne soit donné. Cela implique que le formulaire de consentement éclairé écrit sera signé et daté personnellement par le patient. La déclaration de consentement éclairé sera ensuite signée et datée par l'investigateur et le patient en recevra une copie. Le médecin généraliste de chaque patient sera informé de l'inscription du patient à l'étude.

11.3 Objection par des mineurs ou des sujets incapables (le cas échéant) Sans objet. 11.4 Évaluation des bénéfices et des risques, lien avec le groupe Tous les patients inclus dans l'étude seront traités de manière comparable aux patients non inclus dans l'étude. La différence entre les patients non inclus et inclus est le temps opératoire prolongé. Un temps opératoire prolongé peut augmenter le risque pour les patients (par ex. infection (bien que cela soit plutôt minime pour la chirurgie laparoscopique) et narcose prolongée. Les résultats ne profitent pas immédiatement aux patients inclus dans cette étude, mais pourraient aider les futurs patients à améliorer les résultats pour les patients.

11.5 Indemnisation du préjudice

Le promoteur/investigateur a une assurance responsabilité civile conformément à l'article 7 de la WMO. Le parrain dispose (également) d'une assurance conforme aux exigences légales en vigueur aux Pays-Bas (article 7 de l'OMM). Cette assurance couvre les dommages causés aux sujets de recherche par des blessures ou des décès causés par l'étude. Les montants totaux d'assurance sont les suivants :

1. Un maximum de 650 000 € (soit six cent cinquante mille euros) en cas de décès ou de blessure pour chaque sujet qui participe à cette recherche en cours ;
2. Un maximum de 5.000.000 € (c'est à dire. cinq millions cinq cent mille euros) en cas de décès ou de blessure pour tous les sujets qui participent à cette recherche en cours ;
3. Un maximum de 7.500.000 € (c'est à dire. sept millions cinq cent mille euros) pour le dommage total qui devient apparent chez le participant à l'étude dans la recherche qui a été menée par le Medical Center Leeuwarden. Agir chaque année de couverture d'assurance.

L'assurance s'applique aux dommages qui se manifestent au cours de l'étude ou dans les 4 ans suivant la fin de l'étude.

11.6 Incitations (le cas échéant) Sans objet.

12 ASPECTS ADMINISTRATIFS, SUIVI ET PUBLICATION 12.1 Traitement et conservation des données et documents Les données des patients seront traitées de manière confidentielle et un numéro d'identification codé (numéro de protocole d'étude « CONDOR » suivi du numéro d'inclusion (par exemple CONDOR01) sera utilisé pour relier données au patient spécifique. Les données pouvant être liées à un patient spécifique seront stockées séparément. Le chercheur principal conserve la clé du code. Le traitement des données personnelles est conforme au règlement général de l'UE sur la protection des données et à la loi néerlandaise sur la mise en œuvre du règlement général sur la protection des données (en néerlandais : Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Ces données seront conservées sur le site spécifique pendant au moins quinze ans.

Pour les ajustements logiciels, un ingénieur logiciel de ZiuZ Research BV peut avoir accès uniquement aux images. Toutes les images sont codées avec le numéro du patient, l'emplacement de l'image, le type d'image, avec/sans clip chirurgical et uniquement accessibles par un mot de passe. Par example:

"60-D-LSCI-SCY" Ceci décrit une image du patient 60, extrémité distale, image LSCI, une pince chirurgicale est placée.

12.3 Amendements

Les modifications sont des modifications apportées à la recherche après avis favorable du METC accrédité. Toute modification sera notifiée au METC qui a rendu un avis favorable. Une « modification substantielle » est définie comme une modification des termes de la demande de METC, ou du protocole ou de toute autre documentation à l'appui, qui est susceptible d'affecter de manière significative :

• la sécurité ou l'intégrité physique ou mentale des sujets de l'essai ;
• la valeur scientifique de l'essai;
• la conduite ou la gestion du procès; ou alors
• la qualité ou la sécurité de toute intervention utilisée dans l'essai. Toutes les modifications substantielles seront notifiées au METC et à l'autorité compétente. Les modifications non substantielles ne seront pas notifiées au METC accrédité et à l'autorité compétente, mais seront enregistrées et classées par le promoteur.

12.4 Rapport d'avancement annuel Le promoteur/investigateur soumettra un résumé de l'avancement de l'essai au METC accrédité une fois par an. Des informations seront fournies sur la date d'inclusion du premier sujet, le nombre de sujets inclus et le nombre de sujets ayant terminé l'essai, les événements indésirables graves/réactions indésirables graves, les autres problèmes et les modifications.