Laser-Speckle-Kontrast-Bildgebung, chirurgische Augen- und ICG-Fluoreszenz-Bildgebung zur Perfusionsbeurteilung der Magenschleimhaut (CONDOR-I)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG 1.2 Perfusionsdefekte im Zusammenhang mit Anastomoseninsuffizienz Es ist allgemein anerkannt, dass eine gestörte Durchblutung der Magenschleimhaut die wichtigste Ursache für AL ist. Das chirurgische Verfahren einer Ösophagektomie und Rekonstruktion gefährdet inhärent die Blutversorgung der Magenleitung. Dies liegt vor allem daran, dass die Blutversorgung des Conduit Magens ausschließlich von der rechten gastroepiploischen Arterie abhängig ist. Ein guter Zustand und eine gute Länge dieser Arterie und der Mikrovaskulatur der Magenwand ist daher von größter Bedeutung. Leider wird der kardiovaskuläre Zustand des Patienten durch viele unkontrollierbare Risikofaktoren wie Diabetes, Rauchen, Bluthochdruck aber auch neoadjuvante Radiochemotherapie beeinflusst. Chirurgen sind sich der Risiken einer schlechten Durchblutung der Magenschleimhaut und der daraus folgenden AL bewusst. Abgesehen von der klinischen Erfahrung / dem chirurgischen Auge gibt es jedoch keine validierte Methode, um dies zu beurteilen. Chirurgen suchen im Allgemeinen nach traditionellen Indikatoren für die Lebensfähigkeit des Gewebes, wie pulsierende Gefäße, Blutungen an den resezierten Rändern, Gewebefarbe und Darmmotilität. Eine objektive Einschätzung der Gewebedurchblutung fehlt jedoch noch, was die klinische Notwendigkeit einer solchen impliziert. In dieser Studie werden die Forscher den Nutzen der Laser-Speckle-Kontrast-Bildgebung (LSCI) für diesen Zweck untersuchen. Die Ergebnisse werden mit dem aktuellen Behandlungsstandard verglichen; Indocyaningrün (ICG)-Bildgebung und das chirurgische Auge.

   1.3 Laser-Speckle-Kontrastbildgebung Über das Perfusionsbildgebungsverfahren; LSCI. Die erste biomedizinische Anwendung von LSCI wurde 1981 von Fercher und Biers beschrieben. Die vorgeschlagene Technik von Fercher und Briers war nicht echtzeitfähig und hatte ihre praktischen Grenzen aufgrund der Verwendung von nicht digitalen Systemen, die den klinischen Einsatz behinderten. Die erste wirkliche Geschwindigkeitssteigerung hin zur Quasi-Echtzeit-Bildaufnahme und -verarbeitung erfolgte in den 90er Jahren mit der Einführung der Digitalfotografie. Im Allgemeinen sind die erforderlichen Komponenten eine Laserdiode mit niedriger Leistung, ein Diffusor, eine Digitalkamera und Verarbeitungssoftware (Abbildung 1). Andere Namen für das gleiche Prinzip wie LSCI sind Laser-Speckle-Imaging (LSI), Laser-Speckle-Perfusions-Imaging (LSPI) und Laser-Speckle-Kontrastanalyse (LASCA), wie es von den ersten Benutzern genannt wurde.

   1.4 Das Grundprinzip der Laser-Speckle-Kontrastbildgebung Speckle-Muster sind die zufälligen Interferenzmuster, die entstehen, wenn kohärentes Licht von einem streuenden Medium wie biologischem Gewebe zurückgestreut wird. Die leicht unterschiedlichen optischen Weglängen bewirken, dass die Wellen den Beobachter in zufälligen gegenseitigen Phasen erreichen, was zu hellen bzw. dunklen Flecken führt9. Das Speckle-Bild ist aus statischen und dynamischen Speckles aufgebaut. Statische Speckles sind Speckles, die sich im Laufe der Zeit nicht ändern, wohingegen sich dynamische Speckles im Laufe der Zeit aufgrund des optischen Doppler-Effekts ändern. Die dynamischen Sprenkel enthalten Informationen über die Bewegung des Objekts oder die Bewegung von Partikeln innerhalb des Objekts.

   Um eine Veränderung des Speckle-Musters erkennen zu können, muss die Belichtungszeit der Kamera in der Größenordnung der Speckle-Dekorrelationszeit liegen, was zu einer Unschärfe des aufgenommenen Speckle-Musters führt. Es ist diese Unschärfe, die verwendet wird, um den Speckle-Kontrast K unter Verwendung der folgenden Formel 1 zu berechnen.

   K=σ/() (1) Wobei σ die Standardabweichung der Intensität I gegenüber der mittleren Intensität istüber ein Raum- oder Zeitfenster berechnet. Der räumliche Kontrast verwendet einen Bereich mit mehreren Pixeln in einem Frame, wie in der unteren linken Ecke von Abbildung 2 zu sehen ist. Für optimale Ergebnisse wurde eine Fenstergröße von 5 x 5 oder 7 x 7 Pixel vorgeschlagen. Da der räumliche Kontrast die räumliche Auflösung verringert, hat dieses Verfahren jedoch eine hohe zeitliche Auflösung. Temporal LSCI verwendet dasselbe Pixel in mehreren Frames, um den Kontrast in einem Zeitfenster zu berechnen, wie in der oberen rechten Ecke von Abbildung 2 zu sehen ist. Der zeitliche Kontrast hat eine hohe räumliche Auflösung und eine niedrige zeitliche Auflösung. Beim räumlichen Kontrast ist dies umgekehrt und daher kann es vorteilhaft sein, wenn es zu einem sogenannten räumlich-zeitlichen Kontrast kombiniert wird. Die Wahl der Auflösung sollte auf der Notwendigkeit einer hohen zeitlichen oder räumlichen Auflösung basieren.

   Ist die Belichtungszeit des Detektors kürzer als die Intensitätsschwankungszeit der Speckles, ist die Standardabweichung σ gleich der mittleren Intensitätwas theoretisch zu einem Kontrastwert von K=1 führt. Wenn Bewegung vorhanden ist und die Belichtungszeit des Detektors in der Größenordnung oder länger als die Fluktuationszeit ist, wird das Bild unscharf, was bedeutet, dass die Standardabweichung σ klein im Vergleich zur mittleren Intensität sein wirdwas zu einem Kontrastverlust führt, also 0≥K<1.

   1.5 Behandlungsstandard: Indocyanin-Grün-Fluoreszenz-Bildgebung Die Verwendung von ICG ist Behandlungsstandard im MCL und ICG und seine Anwendung zur Perfusionsbeurteilung sind CE-zertifiziert und werden wie zugelassen verwendet. Das in diesem Protokoll beschriebene ICG-Verfahren entspricht dem MCL-Standard-ICG-Protokoll (siehe Anhang K6.16). Indocyaningrün ist ein wasserlöslicher anionischer amphiphiler Tricarbocyaninfarbstoff mit einem Molekulargewicht von 774,96 Da. Sobald es sich im Blutstrom befindet, wird es vollständig und dauerhaft an Plasmaproteine ​​gebunden und zirkuliert nur im intravaskulären Kompartiment. Dies kann es ermöglichen, den Blutfluss der Magenleitung sichtbar zu machen. Dieser Farbstoff kann praktisch ohne Nebenwirkungen in die menschliche Blutbahn injiziert werden. Es wird bei Anregung durch einen Laserstrahl oder durch Licht mit einer Wellenlänge im nahen Infrarot (NIR)-Spektrum (ungefähr 820 nm) fluoreszierend. Dieser Farbstoff wurde erstmals 1956 für den klinischen Einsatz zugelassen und ist heute neben Methylenblau der einzige von der Food and Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) zugelassene Fluoreszenzfarbstoff. 25 mg ICG werden in 10 ml sterilem Wasser (2,5 mg/ml) gelöst. Die ICG-Fluoreszenz wird mit dem Infrarot-Bildgebungssystem Viscera ELITE II von Olympus abgebildet.

   1.6 Begründung der CONDOR-I-Studie Die derzeitige intraoperative Beurteilung der Durchblutung um die Stelle der Anastomose herum basiert auf subjektiven klinischen Indikatoren der intestinalen Lebensfähigkeit, d. h. dem Auge des Chirurgen und der ICG-Fluoreszenz-Bildgebung. Wie von anderen angegeben12, besteht ein Bedarf an einem Goldstandard zur Bestimmung des Zustands der Mikrozirkulation. Dieses Verfahren sollte für den laparoskopischen Einsatz geeignet, robust und möglichst nicht-invasiv sein. Unsere Hypothese ist, dass PerfusiX-Imaging diese Methode sein könnte. Durch den Vergleich der PerfusiX-Bildgebung mit dem aktuellen Standard der Perfusionsbeurteilung (d. h. ICG-Fluoreszenz und das chirurgische Auge) kann die optimale Methode für Echtzeit-Feedback erhalten und für die klinische Entscheidungsfindung während der Operation verwendet werden kann für den Patienten von Vorteil sein. Dieser Vorteil kann das Ergebnis von zwei Aktionen sein; (1) Neupositionierung der Lokalisation der Anastomose oder (2) Änderung des Operationsplans. Eine Neupositionierung der Anastomose ist hilfreich, wenn diese in einem besser durchbluteten Bereich neu positioniert wird. Eine Änderung des Operationsplans könnte eine Roux-y-Rekonstruktion oder ein Colon-Interponat anstelle einer Magensondenrekonstruktion sein. In dieser prospektiven beobachtenden Machbarkeitsstudie wollen die Prüfärzte feststellen, ob der klinische Mehrwert und ob sich der Operationsplan geändert hätte, basierend auf zusätzlichem visuellen Feedback aus der PerfusiX-Bildgebung.

2. ZIELE 2.1 Primäre Ziele Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie gibt es keine formale Hierarchie in den jeweiligen Zielen dieser Studie. Dabei fließen alle Zielsetzungen in die Gesamtbewertung der Machbarkeit des aus der PerfusiX-Bildgebung abgeleiteten visuellen Feedbacks ein.

   • Um festzustellen, ob operierende Chirurgen, basierend auf zusätzlichem visuellen Feedback der PerfusiX-Bildgebung, im Nachhinein die Lage der Anastomose oder den Operationsplan geändert hätten.
   • Um festzustellen, ob unbeteiligte Chirurgen, basierend auf zusätzlichem visuellen Feedback der PerfusiX-Bildgebung, im Nachhinein die Lage der Anastomose oder den Operationsplan geändert hätten.
   • Bestimmung der Lageveränderung der Anastomose (falls angezeigt, dass die Anastomose verlegt würde) durch den Operateur (in Zentimetern).
   • Bestimmung der Lageveränderung der Anastomose (falls angegeben, dass die Anastomose verlegt würde) durch unbeteiligte Chirurgen (in Zentimetern).
   • Feststellung der Homogenität der Standortwechselentscheidung zwischen den nicht operierenden Chirurgen für einzelne Patienten.
   • Um zu bestimmen, ob es eine Überschneidung zwischen der durch PerfusiX-Bildgebung angezeigten Position des Wassereinzugsgebiets, der ICG-Fluoreszenz und dem chirurgischen Auge gibt.

2.2 Nebenziele Nicht zutreffend. 3. STUDIENDESIGN Die vorliegende Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie an einem Zentrum im Medical Center Leeuwarden. Insgesamt 30 Patienten, die sich einer Ösophagusresektion unterziehen, werden eingeschlossen (siehe Abschnitt 4 „Studienpopulation“). Die Patienten werden – nach schriftlicher Einverständniserklärung – dem regulären Standardbehandlungsprogramm unterzogen (d. h. Perfusionsbeurteilung am chirurgischen Auge und ICG-Fluoreszenzbildgebung). Zusätzlich zu diesem Behandlungsstandard werden 2D-Perfusionskarten aus Bildern generiert, die mit PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Niederlande) in Kombination mit einem standardmäßigen, nicht modifizierten chirurgischen Laparoskop und Videosystem (EndoEye, Olympus Medical, Hamburg, Deutschland). Die Bilder werden dem Chirurgen postoperativ gezeigt und pro Operation werden Fragebögen vom Chirurgen ausgefüllt. Eine detaillierte Beschreibung der Sicherheitsaspekte, Anwendung und Spezifikation dieser Geräte finden Sie in den Abschnitten 6 und 7. Eine detaillierte Beschreibung des Bildgebungsprotokolls finden Sie in Abschnitt 8.

4 STUDIENPOPULATION 4.1 Population Alle eingeschlossenen Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllten und für die eine Ösophagusresektion geplant war.

4.2 Einschlusskriterien

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss der Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Geplante Ösophagusresektion;
• Alter 18 Jahre oder älter;
• Schriftliche Einverständniserklärung; 4.3 Ausschlusskriterien

• Medizinische oder psychiatrische Bedingungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung abzugeben; 4.4 Berechnung des Stichprobenumfangs Für diese explorative Studie wurde keine formale Berechnung des Stichprobenumfangs durchgeführt. Insgesamt 30 Patienten werden von Experten als ausreichend erachtet, um die Wirkung von PerfusiX-Imaging auf die klinische Entscheidungsfindung des Chirurgen zu bestimmen. Bei dieser Anzahl von Patienten ist es wahrscheinlich, dass einige Patienten eine Anastomoseninsuffizienz entwickeln. In der Literatur besteht kein Konsens über die Inzidenz von AL bei Ösophagusoperationen. Die Zahlen liegen zwischen 8,5 % und 24,5 %.13-17 Unter der Annahme einer Wahrscheinlichkeit von 12,5 % für eine Anastomoseninsuffizienz entwickeln insgesamt 4 von 30 Patienten eine Anastomoseninsuffizienz. Daten über Patienten, die AL entwickeln, könnten für zukünftige Studien nützlich sein. Bei der Begutachtung durch die nicht operierenden Chirurgen beurteilen mindestens 5 nicht involvierte Chirurgen jeden Patientenfall. Die Ergebnisse dieser Studie werden für eine Power-Size-Berechnung für eine mögliche nachfolgende Interventionsstudie verwendet, um die Wirksamkeit von PerfusiX-Imaging als Instrument zur Verhinderung von AL zu bestimmen.

  5 BEHANDLUNG VON PROJEKTEN 5.1 Prüfpräparat/Behandlung Das Prüfpräparat ist ein medizinisches Bildgebungsgerät, das LSCI als Technologie zur Darstellung der Perfusion der Magensonde verwendet. Diese Technologie wird in der Literatur als Laser-Speckle-Kontrastbildgebung, Laser-Speckle-Kontrastanalysen oder Laser-Speckle-Perfusionsbildgebung bezeichnet. Die Behandlung der in diese Studie eingeschlossenen Patienten ändert sich nicht. B. die ICG-Fluoreszenzbildgebung und das chirurgische Auge zur Beurteilung der Magen-Conduit-Perfusion verwendet. Das ICG-Fluoreszenzgerät (Olympus, Hamburg, Deutschland) ist ein CE-zertifiziertes Gerät, das auf dem Etikett verwendet wird.

5.2 Verwendung über Co-Intervention (falls zutreffend) Nicht zutreffend. 5.3 Notfallmedikation (falls zutreffend) Nicht zutreffend.

6 UNTERSUCHUNGSGERÄT 6.1.2 Positionierung im OP Die Positionierung des Forschungsaufbaus erfolgt außerhalb des sterilen Bereichs des OP. Das Glasfaserkabel zwischen der Weißlichtquelle und dem Laparoskop wird durch eine Verbindung zwischen der Weißlichtquelle und dem Prüfmedizinprodukt ersetzt.

6.2 Zusammenfassung der Ergebnisse aus nichtklinischen Studien Nicht zutreffend. 6.3 Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien Kürzlich wurde in der internationalen Fachzeitschrift „Biomedical Optics Express“ eine Machbarkeitsstudie veröffentlicht, die einen ähnlichen Aufbau wie das aktuelle Prüfgerät verwendete. In der ersten Arbeit wird die Machbarkeit von LSCI als Werkzeug zur bildgebenden Perfusion untersucht21. Diese Arbeit ist der Nachweis, dass das Prüfmedizinprodukt in der Lage ist, die Perfusion zu messen. Unter Verwendung eines grünen 532-nm- und eines roten 680-nm-Lasers und handelsüblicher laparoskopischer Videosysteme wurde ein Versuchsaufbau entwickelt. Am Dickdarm und Nagelfalz durchgeführte Gefäßverschlusstests (VOT) wurden mit kundenspezifischer Software analysiert und mit veröffentlichten Daten verglichen. Zehn (n = 10) Probanden, die sich einer Dickdarmresektion unterzogen, wurden in eine zweizentrische Studie aufgenommen, und zehn (n = 10) gesunde Freiwillige nahmen am VOT-Nagelfaltungsexperiment teil. Der 532-nm-Laser zeigte signifikante Unterschiede von 90,46 ± 3,78 % (p < 0,0001) und 81,08 ± 4,22 % (p < 0,0001) während Okklusion 107,51 ± 5,56 % (p = 0,005) und 108,53 ± 8,51 % (p = 0,148) während der Reperfusion im Vergleich zur Basislinie für den Darm bzw. den Nagelfalz. Auch das Postokklusionsplateau unterschied sich signifikant vom Ausgangswert, 99,64 ± 6,11 % (p = 0,86), am Nagelfalz. Der 680-nm-Laser zeigte eine signifikante Abnahme, 81,08 ± 4,22 % (p < 0,0001), während der Okklusion des Nagelfalzes und zeigten keine signifikanten Unterschiede während der anderen Phasen. Diese Zwei-Zentren-Studie mit zehn (n=10) Probanden, die sich einer Kolonresektion unterziehen, zeigt, dass die Laser-Speckle-Kontrastbildgebung in der Lage ist, ischämische Bereiche im Dickdarm in einem laparoskopischen Standardaufbau mit einer gemessenen Flussabnahme von bis zu 10 % im Vergleich zu zu identifizieren Grundniveau. Weitere klinische Anwendungen von LSCI finden sich in diesem Review 22.

Außerdem haben Milstein et al. haben LSCI-Messungen an der Magensonde nach Ösophagektomie mit positiven Ergebnissen durchgeführt. Ein bemerkenswerter Unterschied zwischen dieser Studie und der Studie von Milstein et al. besteht darin, dass die Ermittler ein laparoskopisches LSCI-Gerät im Vergleich zu einem offenen chirurgischen Gerät verwenden werden23.

6.4 Zusammenfassung bekannter und potenzieller Risiken und Vorteile Siehe IMDD (Version 1.1, November 2020, Abschnitt 5) für eine Zusammenfassung bekannter und potenzieller Risiken und Vorteile der laparoskopischen LSCI.

7 NICHT PRÜFPRODUKT 7.1 Name und Beschreibung des/der Nicht Prüfprodukt(e) 7.1.1 Chirurgischer Videoprozessor OTV-S300 von Olympus Der OTV-S300 ist ein All-in-One-2D/3D-Prozessor und eine Lichtquelle für laparoskopische Eingriffe. Es ist in der Lage, sowohl 2D- als auch 3D-Beobachtungen durchzuführen, verpackt in einem kompakten System für einen vereinfachten Arbeitsablauf. Es verfügt über ein LCD-Touchpanel, das Voreinstellungen für eine einfache Vorbereitung und Wartung ermöglicht. Es verfügt über eine LED-Lichtquelle, die durch die Kombination verbesserter Bildgebungsverfahren eine gute natürliche Farbwiedergabe erzeugt. Es verfügt über eine spektrale Lichtbeobachtung mit schmalbandiger Bildgebung und zwei IR-Beobachtungsmodi.

8 METHODEN 8.1 Studienparameter/Endpunkte 8.1.1 Studienparameter/Endpunkt Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie gibt es keine formale Hierarchie in den jeweiligen Endpunkten dieser Studie. Dabei werden alle Endpunkte zur Gesamtbewertung der Machbarkeit des von der PerfusiX-Bildgebung abgeleiteten visuellen Feedbacks beitragen.

Die Untersucher werden den Prozentsatz der operierenden Chirurgen untersuchen, die basierend auf der zusätzlichen PerfusiX-Bildgebung keine Änderung der Lokalisation der Anastomose oder des Operationsplans angegeben haben. Der Prozentsatz der nicht beteiligten Chirurgen, die basierend auf der zusätzlichen PerfusiX-Bildgebung keine Änderung der Anastomosenlage oder des Operationsplans angaben. Und die Homogenität des Ortswechsels zwischen unbeteiligten Chirurgen für einzelne Patienten wird analysiert, um ein Gefühl für die Subjektivität der Interpretation der Bilder zu bekommen.

Die Prüfärzte werden auch das zusätzliche, von der PerfusiX-Bildgebung abgeleitete visuelle Feedback mit dem Behandlungsstandard vergleichen, indem sie die Homogenität der Stelle des Wassereinzugsgebiets zwischen PerfusiX-Bildgebung, ICG-Fluoreszenz und basierend auf der visuellen Beurteilung durch das chirurgische Auge betrachten. Der Unterschied in der Lage des Wassereinzugsgebiets zwischen PerfusiX-Bildgebung und ICG-Fluoreszenz oder basierend auf visueller Beurteilung.

Um ein Gefühl für das Ausmaß der angezeigten Lageveränderung der Anastomose zu bekommen, betrachten die Untersucher die vom Operateur geschätzte Lageveränderung der Anastomose der Magenschleimhaut/des Speiseröhrenstumpfes in Zentimetern. Die geschätzte Lageveränderung der Anastomose des Conduit Magens/des Ösophagusstumpfs in Zentimetern durch unbeteiligte Chirurgen. Abschließend vergleichen die Untersucher die Lageveränderung der Anastomose durch unbeteiligte Chirurgen im Vergleich zum Operateur;

Die örtliche Überschneidung des Wasserscheidegebiets zwischen den Modalitäten (LSCI, ICG-Fluoreszenz und dem chirurgischen Auge) wird bestimmt, um die klinische Anwendbarkeit von LSCI in der Ösophaguschirurgie zu beurteilen.

8.1.2 Andere Studienparameter/Endpunkte (falls zutreffend)

- Nicht zutreffend 8.2 Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuteilung Die aktuelle Studie ist eine nicht randomisierte, nicht verblindete, prospektive, monozentrische Studie, in der alle Patienten gemäß der Standardversorgung einem chirurgischen Eingriff unterzogen werden sollen. Es gibt keinen Unterschied im therapeutischen Vorgehen zwischen den eingeschlossenen Patienten.

8.3 Studienverfahren 8.3.1 Aufnahmeverfahren Potenzielle geeignete Patienten werden von ihrem behandelnden Arzt (auf Niederländisch: hoofdbehandelaar) identifiziert. Der behandelnde Arzt beurteilt die Eignung durch Prüfung der Ein- und Ausschlusskriterien auf der Grundlage der verfügbaren Daten (gemäß Abschnitt 4.2 und 4.3). Wenn sich herausstellt, dass ein Patient für die Teilnahme an der Studie geeignet ist, erhält er oder sie während eines Standardbesuchs in der Klinik mehrere Wochen vor dem chirurgischen Eingriff mündliche Informationen über die Studie. Darüber hinaus erhält er oder sie schriftliche Studieninformationen (zusammen mit den Standardinformationen) und wird gebeten, eine Teilnahme zu prüfen. Die Patienten werden vor der Aufnahme in die Studie über das Ziel der Studie, den Ablauf und die damit verbundenen Risiken aufgeklärt. Außerdem werden die Patienten über die strenge Vertraulichkeit ihrer Daten informiert.

Zwei Wochen nach Erhalt der Information über die Studie können Patienten ihrem behandelnden Arzt oder dem Sekretariat der Chirurgie MCL persönlich, telefonisch, postalisch oder per E-Mail mitteilen, dass sie bereit sind, an dieser Studie teilzunehmen. Wenn die Patienten der Teilnahme zustimmen, wird eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Genauere Informationen zur informierten Einwilligung finden Sie in Kapitel 11.2.

8.3.2 Bilderfassungsprotokoll Der Patient wird gemäß dem vom behandelnden Arzt erstellten Behandlungsplan behandelt. Der chirurgische Eingriff wird so durchgeführt, wie es der Chirurg für angemessen hält. Das Bilderfassungsprotokoll wird sowohl in der Brust- als auch in der Bauchphase der Operation durchgeführt. Es wird drei Aufnahmemomente geben, in denen die Ermittler mit PerfusiX-Imaging Aufnahmen machen. Darüber hinaus werden die Standard-ICG-Bildgebung und die visuelle Beurteilung auf der Grundlage des Urteils des Chirurgen notiert. Die drei Bildgebungszeitpunkte sind (1) Grundlinie während der Abdominalphase (2) nach dem Herstellen der Magenleitung und (3) Bildgebung der Spitze der Magenleitung und des Ösophagusstumpfs vor dem Herstellen der Anastomose in der Thoraxphase. Dies ist in der folgenden Tabelle dargestellt.

Die LSCI-Bilder werden während der Operation keinem Chirurgen gezeigt. 8.3.3 Perioperative visuelle Beurteilung (operierender Chirurg) Während der drei Messzeitpunkte wird der Untersucher vor Ort den Chirurgen bitten, den kurzen peroperativen Fragebogen auszufüllen, der auf der visuellen Inspektion und der ICG-Fluoreszenz-Bildgebung des Durchblutungszustands des Gewebes basiert.

8.3.4 Postoperativer Hinweis auf Änderung der klinischen Entscheidungsfindung (operierender Chirurg) Die Untersucher zeigen dem operierenden Chirurgen direkt nach der Operation die Bilder und fragen ihn, ob er die Lage der Anastomose oder den Operationsplan auf der Grundlage der zusätzlichen PerfusiX- Von der Bildgebung abgeleitetes visuelles Feedback.

8.3.5 Postoperative Änderung der klinischen Entscheidungsfindung (nicht beteiligter Chirurg) Nach allen Einschlüssen wird der Prüfarzt andere, nicht beteiligte Chirurgen bitten, die Endpunkte dieser Studie bezüglich der klinischen Entscheidungsfindung festzulegen. Die Untersucher zeigen die Bilder den nicht beteiligten Chirurgen und fragen sie, ob sie die Lage der Anastomose basierend auf dem zusätzlichen visuellen Feedback von PerfusiX-Imaging ändern würden. Dabei trifft jeder Gutachter (mindestens) 5 Chirurgen zunächst eine eigene Entscheidung. Danach kann für nicht schlüssige Fälle ein Konsens erzielt werden.

8.3.6 Überprüfung der Anastomoseninsuffizienz Mindestens 30 Tage nach dem bildgebenden Verfahren untersucht der Prüfarzt die elektronische Patientenakte des Patienten, um zu überprüfen, ob der behandelnde Chirurg bei der Patientin eine Anastomoseninsuffizienz diagnostiziert hat.

8.4 Austritt einzelner Probanden Probanden können die Studie vor der Operation jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Der Prüfarzt kann beschließen, einen Probanden aus dringenden medizinischen Gründen aus der Studie zurückzuziehen.

8.4.1 Spezifische Kriterien für den Abbruch (falls zutreffend) Die Probanden werden von der Studie zurückgezogen, wenn keine Operation durchgeführt wird. 8.5 Ersatz einzelner Probanden nach Ausscheiden Ausscheidende Patienten werden in dieser Studie ersetzt. 8.6 Nachsorge von Patienten, die die Behandlung abgebrochen haben Nicht zutreffend. 8.7 Vorzeitiger Abbruch der Studie 8.7.1 Abbruch aufgrund von Sicherheitsaspekten Nicht zutreffend 8.7.2 Abbruch aufgrund anderer Aspekte Die Studie wird aufgrund dringender medizinischer oder ethischer Erwägungen auf Beschluss der Studienleiter ausgesetzt. Im Falle einer Beendigung der Studie werden die Institution, die Aufsichtsbehörden, das CCMO und das METC des Studienzentrums informiert.

9 SICHERHEITSÜBERWACHUNG 9.1 Vorübergehende Unterbrechung aus Gründen der Sicherheit der Probanden Gemäß § 10 Abs. 4 WMO setzt der Sponsor die Studie aus, wenn hinreichende Gründe dafür vorliegen, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit oder Sicherheit der Probanden gefährden wird. Der Sponsor wird das akkreditierte METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung unter Angabe des Grundes für eine solche Maßnahme informieren. Die Studie wird bis zu einer weiteren positiven Entscheidung des akkreditierten METC ausgesetzt. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

9.2 UEs, SUEs 9.2.1 Unerwünschte Ereignisse (UEs) Unerwünschte Ereignisse sind definiert als jede unerwünschte Erfahrung, die bei einem Probanden während der Studie auftritt, unabhängig davon, ob sie als mit dem Prüfprodukt zusammenhängend angesehen wird oder nicht. Alle vom Probanden spontan gemeldeten oder vom Prüfer oder seinen Mitarbeitern beobachteten unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

9.2.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder jede unerwünschte Wirkung, die davon ausgeht

• führt zum Tod;
• (zum Zeitpunkt des Ereignisses) lebensbedrohlich ist;
• erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden stationären Krankenhausaufenthalts;
• zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt;
• eine angeborene Anomalie oder ein Geburtsfehler ist; oder
• jedes andere wichtige medizinische Ereignis, das aufgrund eines medizinischen oder chirurgischen Eingriffs nicht zu einem der oben aufgeführten Ergebnisse geführt hat, aber auf einer angemessenen Beurteilung durch den Prüfarzt hätte beruhen können.

Eine elektive Krankenhauseinweisung wird nicht als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis betrachtet.

Der Sponsor meldet die SUE über das Webportal ToetsingOnline dem akkreditierten METC, das das Protokoll genehmigt hat, innerhalb von sieben Tagen nach der ersten Kenntnis von SUE, die zum Tod führen oder lebensbedrohlich sind, gefolgt von einem Zeitraum von maximal acht Tagen, um die erste Voruntersuchung abzuschließen Prüfbericht. Alle anderen SUE werden innerhalb eines Zeitraums von maximal 15 Tagen gemeldet, nachdem der Sponsor erstmals von den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Kenntnis erlangt hat.

9.2.3 Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs) Nicht zutreffend. 9.3 Jährlicher Sicherheitsbericht Nicht zutreffend. 9.4 Nachsorge von unerwünschten Ereignissen Alle UE, die mit dem Prüfpräparat zusammenhängen, werden nachverfolgt, bis sie abgeklungen sind oder bis eine stabile Situation erreicht ist. Je nach Ereignis kann die Nachsorge zusätzliche Tests oder medizinische Verfahren wie angegeben und/oder die Überweisung an den Hausarzt oder einen Facharzt erfordern. SUEs müssen bis zum Ende der Studie in den Niederlanden gemeldet werden, wie im Protokoll definiert.

9.5 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Ein unabhängiges externes Data Safety Monitoring Board aus Experten wird nicht eingesetzt.

10 STATISTISCHE ANALYSE Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es zu sehen, ob die Verwendung von zusätzlichem, von PerfusiX-Imaging abgeleitetem visuellem Feedback die Bestimmung der optimalen Anastomosestelle im Vergleich zum Behandlungsstandard verändert. Dazu bestimmen die Prüfärzte den Prozentsatz der Chirurgen, die keine Änderung des Operationsplans angeben, basierend auf dem zusätzlichen visuellen Feedback von PerfusiX-Imaging. Deskriptive Statistik umfasst Verteilungsmessungen: (geometrische) Mittelwerte mit Standardabweichung; Mediane mit Spannweite; Häufigkeiten mit 95 % Konfidenzintervall.

11 ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN 11.1 Verordnungserklärung Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Fortaleza, Brasilien, Änderung 2013) und in Übereinstimmung mit dem Gesetz über die medizinische Forschung am Menschen (WMO) und anderen Richtlinien, Verordnungen und Gesetzen durchgeführt. Das Protokoll wurde erstellt und die Studie wird gemäß der ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice durchgeführt. Das Protokoll wird von den lokalen, regionalen oder nationalen Ethikkommissionen genehmigt.

11.2 Rekrutierung und Einwilligung Die Rekrutierung erfolgt durch den Operateur des Patienten. Alle Probanden werden informiert und um ihre Zustimmung gebeten. Die minimale Zeit zwischen dem ersten Arzttermin und der Operation beträgt 2 Wochen, was zu einer minimalen Bedenkzeit von 2 Wochen führt.

Für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden. Den Patienten muss ausreichend Gelegenheit gegeben werden, die Informationen zu lesen und sich nach Einzelheiten der Studie zu erkundigen, bevor die Einwilligung erteilt wird. Dies bedeutet, dass die schriftliche Einverständniserklärung vom Patienten unterschrieben und persönlich datiert wird. Die Einverständniserklärung wird anschließend vom Prüfarzt unterschrieben und datiert und der Patient erhält eine Kopie. Der Hausarzt jedes Patienten wird über die Aufnahme des Patienten in die Studie informiert.

11.3 Einspruch Minderjähriger oder handlungsunfähiger Personen (falls zutreffend) Nicht zutreffend. 11.4 Nutzen- und Risikobewertung, Gruppenzugehörigkeit Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten werden vergleichbar mit nicht in die Studie eingeschlossenen Patienten behandelt. Der Unterschied zwischen nicht eingeschlossenen und eingeschlossenen Patienten ist die verlängerte Operationszeit. Eine verlängerte Operationszeit kann das Risiko für Patienten erhöhen (z. Infektion (obwohl dies für die laparoskopische Chirurgie eher minimal ist) und verlängerter Narkose. Die Ergebnisse kommen den in diese Studie eingeschlossenen Patienten nicht unmittelbar zugute, könnten aber zukünftigen Patienten helfen, das Behandlungsergebnis zu verbessern.

11.5 Schadensersatz

Der Sponsor/Untersucher hat eine Haftpflichtversicherung gemäß Artikel 7 der WMO. Der Sponsor hat (auch) eine Versicherung, die den gesetzlichen Anforderungen in den Niederlanden entspricht (Artikel 7 WMO). Diese Versicherung deckt Schäden an Versuchspersonen durch Verletzung oder Tod, die durch die Studie verursacht werden. Die Gesamtversicherungssummen betragen:

1. Maximal 650.000 € (d. h. sechshundertfünfzigtausend Euro) für Tod oder Verletzung für jeden Probanden, der an dieser aktuellen Forschung teilnimmt;
2. Maximal 5.000.000 € (d.h. fünf Millionen fünfhunderttausend Euro) für Tod oder Verletzung für alle Probanden, die an dieser aktuellen Forschung teilnehmen;
3. Maximal 7.500.000 € (d.h. sieben Millionen fünfhunderttausend Euro) für den Gesamtschaden, der bei der Studienteilnehmerin in einer vom Medical Center Leeuwarden durchgeführten Untersuchung offensichtlich wird. Handeln Sie in jedem Jahr des Versicherungsschutzes.

Die Versicherung gilt für Schäden, die während des Studiums oder innerhalb von 4 Jahren nach Beendigung des Studiums offensichtlich werden.

11.6 Anreize (falls zutreffend) Nicht zutreffend.

12 VERWALTUNGSASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG 12.1 Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten Patientendaten werden vertraulich behandelt und eine codierte Identifikationsnummer (Studienprotokollnummer „CONDOR“ gefolgt von der Einschlussnummer (z. B. CONDOR01) wird zur Verknüpfung verwendet Daten zum konkreten Patienten. Daten, die einem bestimmten Patienten zugeordnet werden können, werden gesondert gespeichert. Der Hauptermittler verwahrt den Schlüssel zum Code. Der Umgang mit personenbezogenen Daten entspricht der EU-Datenschutz-Grundverordnung und dem niederländischen Gesetz zur Umsetzung der Datenschutz-Grundverordnung (auf Niederländisch: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Diese Daten werden mindestens fünfzehn Jahre am jeweiligen Standort gespeichert.

Für Softwareanpassungen kann ein Softwareingenieur von ZiuZ Research BV nur auf die Bilder zugreifen. Alle Bilder sind mit Patientennummer, Bildort, Bildtyp, mit/ohne OP-Clip codiert und nur mit Passwort zugänglich. Zum Beispiel:

"60-D-LSCI-SCY" Dies beschreibt ein Bild von Patient 60, distales Ende, LSCI-Bild, chirurgischer Clip ist platziert.

12.3 Änderungen

Änderungen sind Änderungen, die an der Forschung vorgenommen werden, nachdem eine befürwortende Stellungnahme des akkreditierten METC abgegeben wurde. Alle Änderungen werden dem METC mitgeteilt, das eine befürwortende Stellungnahme abgegeben hat. Eine „wesentliche Änderung“ ist definiert als eine Änderung der Bedingungen des METC-Antrags oder des Protokolls oder anderer unterstützender Unterlagen, die voraussichtlich in erheblichem Maße Auswirkungen auf Folgendes hat:

• die Sicherheit oder körperliche oder geistige Unversehrtheit der Versuchspersonen;
• der wissenschaftliche Wert der Studie;
• die Durchführung oder Verwaltung der Studie; oder
• die Qualität oder Sicherheit aller in der Studie verwendeten Interventionen. Alle wesentlichen Änderungen werden dem METC und der zuständigen Behörde mitgeteilt. Nicht wesentliche Änderungen werden dem akkreditierten METC und der zuständigen Behörde nicht mitgeteilt, sondern vom Sponsor aufgezeichnet und archiviert.

12.4 Jährlicher Fortschrittsbericht Der Sponsor/Prüfer legt dem akkreditierten METC einmal jährlich eine Zusammenfassung des Fortschritts der Studie vor. Es werden Informationen zum Datum der Aufnahme des ersten Probanden, zur Anzahl der eingeschlossenen Probanden und zur Anzahl der Probanden, die die Studie abgeschlossen haben, zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen/schwerwiegenden Nebenwirkungen, anderen Problemen und Änderungen bereitgestellt.