Laserowe obrazowanie z kontrastem plamkowym, chirurgiczne obrazowanie oka i obrazowanie fluorescencyjne ICG do oceny perfuzji przewodu żołądkowego (CONDOR-I)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE 1.2 Zaburzenia perfuzji związane z nieszczelnością zespolenia Ogólnie przyjmuje się, że upośledzony przepływ krwi w przewodzie żołądkowym jest najważniejszą przyczyną AL. Procedura chirurgiczna polegająca na wycięciu przełyku i rekonstrukcji z natury upośledza dopływ krwi do przewodu żołądkowego. Wynika to głównie z faktu, że ukrwienie przewodu żołądkowo-jelitowego jest zależne wyłącznie od prawej tętnicy żołądkowo-sieciowej. Dlatego bardzo ważny jest dobry stan i długość tej tętnicy oraz mikrounaczynienie ściany żołądka. Niestety na stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta ma wpływ wiele niekontrolowanych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, ale także chemioradioterapia neoadiuwantowa. Chirurdzy doskonale zdają sobie sprawę z ryzyka związanego ze słabą perfuzją przewodu żołądkowego i późniejszą AL. Jednak poza doświadczeniem klinicznym/okiem chirurgicznym nie ma zatwierdzonej metody oceny tego. Chirurdzy na ogół szukają tradycyjnych wskaźników żywotności tkanek, takich jak pulsowanie naczyń, krwawienie z usuniętych brzegów, kolor tkanki i ruchliwość jelit. Jednak wciąż brakuje obiektywnej oceny perfuzji tkanek, co wskazuje na kliniczną potrzebę takiej oceny. W tym badaniu badacze zbadają użyteczność obrazowania z kontrastem plamek laserowych (LSCI) w tym celu. Wyniki zostaną porównane z obecnym standardem opieki; obrazowanie zieleń indocyjaninową (ICG) i oko chirurgiczne.

   1.3 Laserowe obrazowanie z kontrastem plamkowym O technice obrazowania perfuzji; LSCI. Pierwsze biomedyczne zastosowanie LSCI zostało opisane w 1981 roku przez Ferchera i Biersa. Zaproponowana przez Ferchera i Briersa technika nie działała w czasie rzeczywistym i miała swoje praktyczne ograniczenia ze względu na zastosowanie systemów niecyfrowych, co utrudniało zastosowanie kliniczne. Pierwszy rzeczywisty wzrost szybkości akwizycji i przetwarzania obrazu w czasie quasi-rzeczywistym nastąpił w latach dziewięćdziesiątych wraz z wprowadzeniem fotografii cyfrowej. Ogólnie wymagane komponenty to dioda laserowa małej mocy, dyfuzor, aparat cyfrowy i oprogramowanie przetwarzające (rysunek 1). Inne nazwy tej samej zasady, co LSCI, to obrazowanie plamek laserowych (LSI), obrazowanie perfuzji plamek laserowych (LSPI) i analiza kontrastu plamek laserowych (LASCA), jak nazwali to pierwsi użytkownicy.

   1.4 Podstawowa zasada kontrastowego obrazowania plamek lasera Wzory plamek to przypadkowe wzory interferencji, które powstają, gdy spójne światło jest rozpraszane wstecznie przez ośrodek rozpraszający, taki jak tkanka biologiczna. Nieco różne długości dróg optycznych powodują, że fale docierają do obserwatora w przypadkowych wzajemnych fazach, co skutkuje odpowiednio jasnymi i ciemnymi plamami9. Obraz plamek składa się ze statycznych i dynamicznych plamek. Plamki statyczne to plamki, które nie zmieniają się w czasie, podczas gdy plamki dynamiczne zmieniają się w czasie z powodu optycznego efektu Dopplera. Dynamiczne plamki zawierają informacje o ruchu obiektu lub ruchu cząstek w obiekcie.

   Aby móc wykryć zmianę wzoru plamek, czas naświetlania kamery musi być rzędu czasu dekorelacji plamek, powodując rozmycie zarejestrowanego wzoru plamek. To właśnie rozmycie służy do obliczenia kontrastu plamkowego K przy użyciu następującego wzoru 1.

   K=σ/() (1) Gdzie σ jest odchyleniem standardowym natężenia I od natężenia średniegoobliczone dla okna w czasie lub przestrzeni. Kontrast przestrzenny wykorzystuje obszar wielu pikseli w jednej klatce, jak widać w lewym dolnym rogu rysunku 2. W celu uzyskania optymalnych wyników sugerowano rozmiar okna 5 x 5 lub 7 x 7 pikseli. Ponieważ jednak kontrast przestrzenny zmniejsza rozdzielczość przestrzenną, metoda ta ma wysoką rozdzielczość czasową. Temporal LSCI wykorzystuje ten sam piksel w wielu klatkach do obliczenia kontrastu w oknie czasowym, jak widać w prawym górnym rogu rysunku 2. Kontrast czasowy ma wysoką rozdzielczość przestrzenną i niską rozdzielczość czasową. W przypadku kontrastu przestrzennego jest odwrotnie, a zatem może być korzystne połączenie w tak zwany kontrast czasoprzestrzenny. Wybór rozdzielczości powinien opierać się na potrzebie wysokiej rozdzielczości czasowej lub przestrzennej.

   Jeżeli czas naświetlania detektora jest krótszy niż czas fluktuacji natężenia plamek, odchylenie standardowe σ jest równe średniej intensywnościco teoretycznie skutkuje wartością kontrastu K=1. Jeśli obecny jest ruch, a czas ekspozycji detektora jest rzędu lub dłuższy niż czas fluktuacji, obraz będzie rozmyty, co oznacza, że ​​odchylenie standardowe σ będzie małe w porównaniu ze średnią intensywnościąco skutkuje utratą kontrastu, stąd 0≥K<1.

   1.5 Standard opieki: Obrazowanie zielonej fluorescencji indocyjaninowej Stosowanie ICG jest standardem opieki w MCL i ICG, a jej zastosowanie do oceny perfuzji posiada certyfikat CE i będzie stosowane zgodnie z zatwierdzeniem. Procedura ICG opisana w tym protokole jest zgodna ze standardowym protokołem MCL ICG (patrz dodatek K6.16). Zieleń indocyjaninowa to rozpuszczalny w wodzie anionowy amfifilowy barwnik trikarbocyjaninowy o masie cząsteczkowej 774,96 Da. Po wejściu do krwioobiegu wiąże się całkowicie i trwale z białkami osocza i krąży tylko w kompartmencie wewnątrznaczyniowym. Może to pozwolić na wizualizację przepływu krwi w przewodzie żołądkowym. Barwnik ten można wstrzykiwać do krwioobiegu człowieka praktycznie bez skutków ubocznych. Staje się fluorescencyjny po wzbudzeniu wiązką laserową lub światłem o długości fali w widmie bliskiej podczerwieni (NIR) (około 820 nm). Barwnik ten został po raz pierwszy dopuszczony do użytku klinicznego w 1956 roku i obecnie, obok błękitu metylenowego, jest jedynym barwnikiem fluorescencyjnym zatwierdzonym klinicznie przez FDA i Europejską Agencję Leków (EMA). Dwadzieścia pięć mg ICG zostanie rozpuszczone w 10 ml sterylnej wody (2,5 mg/ml). Fluorescencja ICG zostanie zobrazowana przy użyciu systemu obrazowania w podczerwieni Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Uzasadnienie dla badania CONDOR-I Obecna śródoperacyjna ocena perfuzji wokół miejsca zespolenia opiera się na subiektywnych klinicznych wskaźnikach żywotności jelit, tj. obrazie oka chirurga i obrazowaniu fluorescencyjnym ICG. Jak wskazywali inni12, istnieje potrzeba złotego standardu określania stanu mikrokrążenia. Ta metoda powinna być odpowiednia do użytku laparoskopowego, solidna i najlepiej nieinwazyjna. Naszą hipotezą jest, że PerfusiX-Imaging może być tą metodą. Porównując PerfusiX-Imaging z obecną standardową oceną perfuzji (tj. fluorescencją ICG i okiem chirurga), można uzyskać najbardziej optymalną metodę informacji zwrotnych w czasie rzeczywistym i wykorzystać ją do podejmowania decyzji klinicznych podczas operacji, co może być korzystne dla pacjenta. Ta korzyść może być wynikiem dwóch działań; (1) zmiana położenia zespolenia lub (2) zmiana planu operacyjnego. Zmiana położenia zespolenia jest pomocna, gdy zostanie ono przeniesione w obszar o lepszej perfuzji. Zmianą planu operacyjnego może być rekonstrukcja Roux-y lub interponat okrężnicy zamiast rekonstrukcji sondy żołądkowej. W tym prospektywnym obserwacyjnym studium wykonalności badacze mają na celu ustalenie, czy kliniczna wartość dodana i czy plan operacyjny uległby zmianie, w oparciu o dodatkowe wizualne informacje zwrotne pochodzące z obrazowania PerfusiX.

2. CELE 2.1 Cele podstawowe Ze względu na eksploracyjny charakter niniejszego opracowania nie istnieje formalna hierarchia poszczególnych celów niniejszego opracowania. W tym przypadku wszystkie cele zostaną dodane do ogólnej oceny wykonalności wizualnej informacji zwrotnej uzyskanej za pomocą obrazowania PerfusiX.

   • Ustalenie, czy operujący chirurdzy, na podstawie dodatkowych wizualnych informacji zwrotnych pochodzących z obrazowania PerfusiX, z perspektywy czasu zmieniliby lokalizację zespolenia lub plan operacyjny.
   • Ustalenie, czy niezaangażowani chirurdzy, na podstawie dodatkowych wizualnych informacji zwrotnych pochodzących z obrazowania PerfusiX, z perspektywy czasu zmieniliby lokalizację zespolenia lub plan operacyjny.
   • Określenie zmiany położenia zespolenia (w przypadku wskazania, że ​​zespolenie zostanie przesunięte) przez chirurga operującego (w centymetrach).
   • Określenie zmiany położenia zespolenia (jeśli wskazano, że zespolenie zostanie przesunięte) przez niezaangażowanych chirurgów (w centymetrach).
   • Określenie jednorodności decyzji o zmianie lokalizacji pomiędzy nieoperującymi chirurgami dla poszczególnych pacjentów.
   • Aby określić, czy lokalizacja obszaru zlewni zachodzi na siebie, jak wskazuje PerfusiX-Imaging, fluorescencja ICG i oko chirurgiczne.

2.2 Cele drugorzędne Nie dotyczy. 3. PROJEKT BADANIA Bieżące badanie jest prospektywnym, obserwacyjnym badaniem jednoośrodkowym w Centrum Medycznym Leeuwarden. Do badania zostanie włączonych łącznie 30 pacjentów poddawanych resekcji przełyku (patrz punkt 4 „Badana populacja”). Pacjenci – po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody – zostaną poddani regularnemu programowi standardowej opieki (tj. ocena perfuzji za pomocą oka chirurgicznego i obrazowania fluorescencyjnego ICG). Oprócz tego standardu opieki, mapy perfuzji 2D zostaną wygenerowane na podstawie obrazów wykonanych za pomocą PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Holandia) w połączeniu ze standardowym, niezmodyfikowanym chirurgicznym laparoskopem i systemem wideo (EndoEye, Olympus Medical, Hamburg, Niemcy). Obrazy zostaną pokazane chirurgowi po operacji, a kwestionariusze operacyjne zostaną wypełnione przez chirurga. Szczegółowy opis aspektów bezpieczeństwa, zastosowania i specyfikacji tych urządzeń znajduje się w rozdziale 6 i 7. Szczegółowy opis protokołu obrazowania znajduje się w rozdziale 8.

4 BADANA POPULACJA 4.1 Populacja Wszyscy włączeni pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji i zakwalifikowani do resekcji przełyku.

4.2 Kryteria włączenia

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

• Zaplanowane poddanie się resekcji przełyku;
• Wiek 18 lat lub starszy;
• Pisemna świadoma zgoda; 4.3 Kryteria wykluczenia

• Warunki medyczne lub psychiatryczne, które zagrażają zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody; 4.4 Obliczenie wielkości próby W tym eksploracyjnym badaniu nie przeprowadzono żadnych formalnych obliczeń wielkości próby. Łączna liczba 30 pacjentów jest uznawana przez ekspertów za wystarczającą do określenia wpływu PerfusiX-Imaging na podejmowanie decyzji klinicznych przez chirurga. Przy takiej liczbie pacjentów prawdopodobne jest, że u niektórych pacjentów wystąpi nieszczelność zespolenia. W piśmiennictwie nie ma zgody co do częstości występowania AL w chirurgii przełyku. Liczby wahają się od 8,5% do 24,5%.13-17 Przy założeniu 12,5% szans na nieszczelność zespolenia, łącznie u 4 na 30 pacjentów wystąpi nieszczelność zespolenia. Dane dotyczące pacjentów, u których rozwinęła się AL, mogą być przydatne w przyszłych badaniach. W przypadku ocen przeprowadzanych przez chirurgów nieoperujących co najmniej 5 chirurgów niezaangażowanych oceni każdy przypadek pacjenta. Wyniki tego badania zostaną wykorzystane do obliczenia wielkości mocy dla ewentualnego późniejszego badania interwencyjnego w celu określenia skuteczności PerfusiX-Imaging jako narzędzia do zapobiegania AL.

  5 LECZENIE OBIEKTÓW 5.1 Badany produkt/leczenie Badane urządzenie medyczne to urządzenie do obrazowania medycznego, które wykorzystuje technologię LSCI do obrazowania perfuzji przewodu żołądkowego. Ta technologia jest określana w literaturze jako laserowe obrazowanie z kontrastem plamek, laserowe analizy kontrastu plamek lub laserowe obrazowanie perfuzji plamek. Nie ma zmian w leczeniu pacjentów włączonych do tego badania. Obrazowanie fluorescencyjne ICG i oko chirurgiczne są wykorzystywane do oceny perfuzji przewodu żołądkowego. Urządzenie do fluorescencji ICG (Olympus, Hamburg, Niemcy) to urządzenie z certyfikatem CE, które jest używane na etykiecie.

5.2 Stosowanie zamiast współinterwencji (jeśli dotyczy) Nie dotyczy. 5.3 Lekarstwo na ucieczkę (jeśli dotyczy) Nie dotyczy.

6 URZĄDZENIE BADAWCZE 6.1.2 Pozycjonowanie na sali operacyjnej Pozycjonowanie stanowiska badawczego poza strefą sterylności sali operacyjnej (OR). Kabel światłowodowy między źródłem światła białego a laparoskopem zostanie zastąpiony połączeniem między źródłem światła białego a badanym urządzeniem medycznym.

6.2 Podsumowanie wyników badań nieklinicznych Nie dotyczy. 6.3 Podsumowanie wyników badań klinicznych Niedawno w międzynarodowym czasopiśmie naukowym „Biomedical Optics Express” opublikowano studium wykonalności, w którym zastosowano podobną konfigurację jak obecne urządzenie badawcze. W pierwszej pracy zbadano wykonalność LSCI jako narzędzia do obrazowania perfuzji21. Ta praca jest dowodem na to, że badane urządzenie medyczne jest w stanie mierzyć perfuzję. Opracowano eksperymentalną konfigurację z wykorzystaniem zielonego lasera 532 nm i czerwonego lasera 680 nm oraz dostępnych na rynku laparoskopowych systemów wideo. Testy okluzji naczyń (VOT) przeprowadzone na jelicie grubym i wałku paznokciowym przeanalizowano za pomocą niestandardowego oprogramowania i porównano z opublikowanymi danymi. Dziesięciu (n=10) pacjentów poddanych resekcji okrężnicy zostało włączonych do dwuośrodkowego badania, a dziesięciu (n=10) zdrowych ochotników wzięło udział w eksperymencie VOT z fałdami paznokciowymi. Laser 532 nm wykazał istotne różnice 90,46 ± 3,78% (p<0,0001) i 81,08 ± 4,22% (p<0,0001) podczas okluzji 107,51 ± 5,56% (p=0,005) i 108,53 ± 8,51% (p=0,148) podczas reperfuzji w porównaniu z wartościami wyjściowymi odpowiednio dla jelit i fałdu paznokciowego. Również plateau po okluzji różniło się istotnie od wartości początkowej, 99,64 ± 6,11% (p=0,86), w fałdzie paznokcia. Laser 680nm wykazał znaczny spadek, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), podczas okluzji wału paznokciowego i nie wykazywała istotnych różnic w pozostałych fazach. To dwuośrodkowe badanie z udziałem dziesięciu (n=10) pacjentów poddawanych resekcji okrężnicy pokazuje, że laserowe obrazowanie z kontrastem plamkowym jest w stanie zidentyfikować obszary niedokrwienia w jelicie grubym w standardowej konfiguracji laparoskopowej ze zmierzonym spadkiem przepływu do 10% w porównaniu z poziom bazowy. Inne zastosowania kliniczne LSCI można znaleźć w tym przeglądzie 22.

Dodatkowo Milstein i in. wykonali pomiary LSCI w przewodzie żołądkowym po resekcji przełyku z wynikiem pozytywnym. Godna uwagi różnica między tym badaniem a badaniem Milsteina i in. polega na tym, że badacze będą używać laparoskopowego urządzenia LSCI w porównaniu z otwartym narzędziem chirurgicznym23.

6.4 Podsumowanie znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści Podsumowanie znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści laparoskopowej LSCI można znaleźć w IMDD (wersja 1.1, listopad 2020 r., sekcja 5).

7 PRODUKT NIEOBJĘTY BADANIEM 7.1 Nazwa i opis produktu(-ów) nieobjętego(-ych) dochodzeniem 7.1.1 Chirurgiczny procesor wideo Olympus OTV-S300 OTV-S300 to uniwersalny procesor 2D/3D i źródło światła do operacji laparoskopowych. Jest zdolny do obserwacji zarówno 2D, jak i 3D w kompaktowym systemie upraszczającym przepływ pracy. Posiada dotykowy panel LCD, który pozwala na ustawienia wstępne dla łatwego przygotowania i konserwacji. Posiada źródło światła LED, które zapewnia dobre naturalne odwzorowanie kolorów dzięki połączeniu ulepszonych procesów obrazowania. Ma obserwację światła spektralnego z obrazowaniem wąskopasmowym i dwoma trybami obserwacji w podczerwieni.

8 METODY 8.1 Parametry badania/punkty końcowe 8.1.1 Parametr badania/punkt końcowy Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania nie ma formalnej hierarchii poszczególnych punktów końcowych tego badania. W tym przypadku wszystkie punkty końcowe zostaną dodane do ogólnej oceny wykonalności wizualnej informacji zwrotnej uzyskanej za pomocą obrazowania PerfusiX.

Badacze przyjrzą się odsetkowi operujących chirurgów, którzy nie stwierdzili zmian w miejscu zespolenia lub planie operacyjnym na podstawie dodatkowego obrazowania PerfusiX. Odsetek niezaangażowanych chirurgów, którzy nie stwierdzili zmian w lokalizacji zespolenia lub planie operacyjnym na podstawie dodatkowego obrazowania PerfusiX. A jednorodność zmiany lokalizacji między niezaangażowanymi chirurgami dla poszczególnych pacjentów zostanie przeanalizowana, aby uzyskać poczucie subiektywności interpretacji obrazów.

Badacze porównają również dodatkową wizualną informację zwrotną pochodzącą z PerfusiX-Imaging ze standardową opieką, analizując jednorodność lokalizacji obszaru zlewni pomiędzy PerfusiX-Imaging, ICG-fluorescencja oraz na podstawie oceny wizualnej oka chirurgicznego. Różnica w lokalizacji obszaru zlewni między obrazowaniem PerfusiX a fluorescencją ICG lub na podstawie oceny wizualnej.

Aby zorientować się w skali wskazanej zmiany położenia zespolenia, badacze przyjrzą się szacunkowej zmianie położenia zespolenia przewodu żołądkowego/kikuta przełyku w centymetrach przez operującego chirurga. Szacunkowa zmiana miejsca zespolenia przewodu żołądkowego/kikuta przełyku w centymetrach przez chirurgów niezaangażowanych. Na koniec badacze porównają zmianę lokalizacji zespolenia przez chirurgów niezaangażowanych w porównaniu z chirurgiem operacyjnym;

Nakładanie się lokalizacji obszaru zlewni między modalnościami (LSCI, ICG-fluorescencja i oko chirurgiczne) zostanie określone w celu oceny klinicznej przydatności LSCI w chirurgii przełyku.

8.1.2 Inne parametry badania/punkty końcowe (jeśli dotyczy)

- Nie dotyczy 8.2 Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia Obecne badanie jest nierandomizowanym, niezaślepionym, prospektywnym, pojedynczym ośrodkiem, w którym wszyscy pacjenci mają przejść zabieg chirurgiczny zgodnie ze standardową opieką. Nie ma różnic w postępowaniu terapeutycznym wśród włączonych pacjentów.

8.3 Procedury badania 8.3.1 Procedura włączenia Potencjalni kwalifikujący się pacjenci są identyfikowani przez ich lekarza prowadzącego (w języku niderlandzkim: hoofdbehandelaar). Lekarz prowadzący oceni kwalifikowalność, sprawdzając kryteria włączenia i wykluczenia na podstawie dostępnych danych (zgodnie z paragrafem 4.2 i 4.3). Jeśli pacjent zostanie uznany za kwalifikującego się do udziału w badaniu, otrzyma ustną informację o badaniu podczas standardowej wizyty w klinice, na kilka tygodni przed zabiegiem chirurgicznym. Ponadto otrzyma pisemne informacje o badaniu (wraz ze standardowymi informacjami) i zostanie poproszony o rozważenie udziału. Pacjenci zostaną poinformowani o celu badania, procedurach i związanych z nimi zagrożeniach przed włączeniem do badania. Ponadto pacjenci zostaną poinformowani o ścisłej poufności ich danych.

Po dwóch tygodniach od otrzymania informacji o badaniu pacjenci mogą osobiście, telefonicznie, listownie lub e-mailowo poinformować swojego lekarza prowadzącego lub sekretariat Chirurgie MCL o potwierdzeniu chęci udziału w tym badaniu. Gdy pacjenci wyrażają zgodę na udział, uzyskuje się podpisaną pisemną świadomą zgodę. Bardziej szczegółowe informacje na temat świadomej zgody znajdują się w rozdziale 11.2.

8.3.2 Protokół akwizycji obrazu Pacjent będzie leczony zgodnie z planem leczenia ustalonym przez lekarza prowadzącego. Procedura chirurgiczna jest wykonywana w sposób uznany przez chirurga za właściwy. Protokół akwizycji obrazu wykonywany jest zarówno w fazie piersiowej, jak i brzusznej zabiegu. Będą trzy momenty obrazowania, w których badacze będą obrazować za pomocą PerfusiX-Imaging. Ponadto na podstawie oceny chirurgów zostaną odnotowane standardowe obrazowanie ICG i ocena wizualna. Trzy momenty obrazowania to (1) linia podstawowa podczas fazy brzusznej (2) Po wykonaniu przewodu żołądkowego oraz (3) obrazowanie końcówki przewodu żołądkowego i kikuta przełyku przed wykonaniem zespolenia w fazie klatki piersiowej. Jest to przedstawione w poniższej tabeli.

Obrazy LSCI NIE będą pokazywane podczas operacji żadnemu chirurgowi. 8.3.3 Okołooperacyjna ocena wzrokowa (chirurg operujący) Podczas trzech momentów pomiarowych badacz na miejscu poprosi chirurga o wypełnienie krótkiego kwestionariusza okołooperacyjnego na podstawie oględzin i obrazowania fluorescencyjnego ICG stanu ukrwienia tkanki.

8.3.4 Pooperacyjne wskazanie zmiany w podejmowaniu decyzji klinicznych (chirurg operujący) Badacze pokażą obrazy chirurgowi operującemu bezpośrednio po operacji i zapytają go, czy zmieniłby miejsce zespolenia lub plan operacyjny w oparciu o dodatkowy PerfusiX- Wizualna informacja zwrotna uzyskana z obrazowania.

8.3.5 Pooperacyjna zmiana w podejmowaniu decyzji klinicznych (chirurg niezaangażowany) Po wszystkich włączeniach badacz poprosi innych chirurgów niezaangażowanych o określenie punktów końcowych tego badania dotyczących podejmowania decyzji klinicznych. Badacze pokażą obrazy niezaangażowanym chirurgom i zapytają ich, czy zmieniliby lokalizację zespolenia w oparciu o dodatkową wizualną informację zwrotną uzyskaną z oprogramowania PerfusiX-Imaging. W tym przypadku każdy asesor (co najmniej) 5 chirurgów najpierw podejmie własną decyzję. Następnie można osiągnąć konsensus w sprawach niejednoznacznych.

8.3.6 Kontrola nieszczelności zespolenia Co najmniej 30 dni po procedurze obrazowania badacze zbadają elektroniczne akta pacjenta w celu sprawdzenia, czy u pacjenta zdiagnozowano przez chirurga prowadzącego nieszczelność zespolenia.

8.4 Wycofanie się poszczególnych uczestników Uczestnicy mogą opuścić badanie w dowolnym momencie przed operacją z dowolnego powodu, jeśli chcą to zrobić bez żadnych konsekwencji. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu uczestnika z badania z pilnych powodów medycznych.

8.4.1 Specyficzne kryteria wycofania (jeśli dotyczy) Uczestnicy zostaną wycofani z badania, jeśli nie zostanie przeprowadzona żadna operacja. 8.5 Zastępowanie poszczególnych pacjentów po wycofaniu się Pacjenci, którzy zostali wycofani, zostaną wymienieni w tym badaniu. 8.6 Obserwacja osób wycofanych z leczenia Nie dotyczy. 8.7 Przedwczesne zakończenie badania 8.7.1 Przerwanie ze względów bezpieczeństwa Nie dotyczy 8.7.2 Zakończenie z innych powodów Badanie zostanie zawieszone z powodu pilnych względów medycznych lub etycznych, zgodnie z decyzją głównych badaczy. W przypadku zakończenia badania instytucja, organy regulacyjne, CCMO i METC ośrodka badawczego zostaną o tym poinformowane.

9 MONITOROWANIE BEZPIECZEŃSTWA 9.1 Tymczasowe wstrzymanie ze względu na bezpieczeństwo uczestników Zgodnie z sekcją 10, podsekcja 4 WMO, sponsor zawiesi badanie, jeśli istnieją wystarczające powody, by kontynuacja badania zagrozi zdrowiu lub bezpieczeństwu uczestnika. Sponsor bez zbędnej zwłoki powiadomi akredytowany METC o tymczasowym zatrzymaniu, podając przyczynę takiego działania. Badanie zostanie zawieszone w oczekiwaniu na kolejną pozytywną decyzję akredytowanego METC. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

9.2 AE, SAE 9.2.1 Zdarzenia niepożądane (AE) Zdarzenia niepożądane definiuje się jako wszelkie niepożądane doświadczenia występujące u uczestnika podczas badania, bez względu na to, czy są uważane za związane z badanym produktem, czy nie. Wszystkie zdarzenia niepożądane zgłoszone spontanicznie przez badanego lub zaobserwowane przez badacza lub jego personel zostaną zarejestrowane.

9.2.2 Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) Poważne zdarzenie niepożądane to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub skutek, który

• powoduje śmierć;
• zagraża życiu (w chwili zdarzenia);
• wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
• powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność;
• jest wadą wrodzoną lub wadą wrodzoną; lub
• każde inne ważne zdarzenie medyczne, które nie spowodowało żadnego z wymienionych powyżej wyników z powodu interwencji medycznej lub chirurgicznej, ale mogło być oparte na odpowiedniej ocenie badacza.

Planowe przyjęcie do szpitala nie będzie uważane za poważne zdarzenie niepożądane.

Sponsor zgłosi SAE za pośrednictwem portalu internetowego ToetsingOnline do akredytowanego METC, który zatwierdził protokół, w ciągu siedmiu dni od uzyskania pierwszej wiedzy o SAE, które skutkują śmiercią lub zagrażają życiu, po czym następuje okres maksymalnie ośmiu dni na zakończenie wstępnej wstępnej raport. Wszystkie inne SAE zostaną zgłoszone w ciągu maksymalnie 15 dni od chwili, gdy sponsor uzyska pierwszą wiedzę o poważnych zdarzeniach niepożądanych.

9.2.3 Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR) Nie dotyczy. 9.3 Roczny raport o bezpieczeństwie Nie dotyczy. 9.4 Kontynuacja zdarzeń niepożądanych Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z badanym produktem medycznym będą obserwowane do czasu ich ustąpienia lub do osiągnięcia stabilnej sytuacji. W zależności od zdarzenia, kontynuacja może wymagać dodatkowych badań lub procedur medycznych zgodnie ze wskazaniami i/lub skierowania do lekarza ogólnego lub specjalisty. SAE należy zgłaszać do końca studiów w Holandii, jak określono w protokole.

9.5 Rada ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB) Nie zostanie powołana niezależna zewnętrzna rada ds. monitorowania bezpieczeństwa danych złożona z ekspertów.

10 ANALIZA STATYSTYCZNA Ogólnym celem tego badania jest sprawdzenie, czy zastosowanie dodatkowej wizualnej informacji zwrotnej pochodzącej z PerfusiX-Imaging wpływa na określenie optymalnej lokalizacji zespolenia w porównaniu ze standardową opieką. W tym celu badacze określają odsetek chirurgów, którzy nie wskazują żadnych zmian w planie chirurgicznym, w oparciu o dodatkową wizualną informację zwrotną uzyskaną za pomocą narzędzia PerfusiX-Imaging. Statystyka opisowa będzie obejmowała pomiary rozkładu: średnich (geometrycznych) z odchyleniem standardowym; mediany z zakresem; częstotliwości z 95% przedziałem ufności.

11 WZGLĘDY ETYCZNE 11.1 Oświadczenie dotyczące przepisów Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (Fortaleza, Brazylia, poprawka z 2013 r.) oraz zgodnie z ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO) oraz innymi wytycznymi, regulacjami i aktami prawnymi. Protokół został sporządzony, a badanie zostanie przeprowadzone zgodnie ze zharmonizowanymi trójstronnymi wytycznymi ICH dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej. Protokół zostanie zatwierdzony przez Lokalną, Regionalną lub Krajową Komisję Etyki.

11.2 Rekrutacja i zgoda Rekrutację przeprowadza chirurg operujący pacjenta. Wszystkie osoby są informowane i proszone o zgodę. Minimalny czas pomiędzy pierwszą wizytą u lekarza a operacją wynosi 2 tygodnie, co skutkuje minimalnym czasem 2 tygodni na rozpatrzenie.

Wszyscy pacjenci włączeni do badania muszą uzyskać pisemną świadomą zgodę, zanim zostaną zarejestrowani w badaniu. Pacjenci muszą mieć odpowiednią możliwość zapoznania się z informacjami i zapytania o szczegóły badania przed wyrażeniem zgody. Oznacza to, że pisemny formularz świadomej zgody zostanie podpisany i opatrzony datą przez pacjenta. Oświadczenie o świadomej zgodzie zostanie później podpisane i opatrzone datą przez badacza, a pacjent otrzyma kopię. O zakwalifikowaniu pacjenta do badania zostanie poinformowany lekarz ogólny każdego pacjenta.

11.3 Sprzeciw osób nieletnich lub ubezwłasnowolnionych (jeśli dotyczy) Nie dotyczy. 11.4 Ocena korzyści i ryzyka, pokrewieństwo grupowe Wszyscy pacjenci włączeni do badania będą traktowani w sposób porównywalny z pacjentami nieobjętymi badaniem. Różnica między pacjentami niewłączonymi a pacjentami włączonymi polega na wydłużonym czasie operacji. Wydłużony czas operacji może zwiększyć ryzyko dla pacjentów (np. infekcja (chociaż jest to raczej minimalne w przypadku operacji laparoskopowych) i długotrwałe narkotyczne. Wyniki nie przynoszą natychmiastowych korzyści pacjentom włączonym do tego badania, ale mogą pomóc przyszłym pacjentom w poprawie wyników leczenia.

11.5 Odszkodowanie za obrażenia

Sponsor/badacz posiada ubezpieczenie od odpowiedzialności cywilnej zgodne z artykułem 7 WMO. Sponsor (również) posiada ubezpieczenie zgodne z wymogami prawnymi obowiązującymi w Holandii (art. 7 WMO). Ubezpieczenie to zapewnia pokrycie szkód wyrządzonych uczestnikom badań w wyniku obrażeń lub śmierci spowodowanych badaniem. Łączne sumy ubezpieczenia przedstawiają się następująco:

1. Maksymalnie 650 000 EUR (tj. sześćset pięćdziesiąt tysięcy euro) za śmierć lub obrażenia każdego uczestnika biorącego udział w bieżących badaniach;
2. Maksymalnie 5 000 000 EUR (tj. pięć milionów pięćset tysięcy euro) za śmierć lub obrażenia wszystkich osób biorących udział w bieżących badaniach;
3. Maksymalnie 7 500 000 EUR (tj. siedem milionów pięćset tysięcy euro) za całkowitą szkodę, która ujawniła się u uczestnika badania w badaniach przeprowadzonych przez Centrum Medyczne Leeuwarden. Działać w każdym roku ochrony ubezpieczeniowej.

Ubezpieczenie obejmuje szkody, które ujawnią się w trakcie studiów lub w ciągu 4 lat po zakończeniu studiów.

11.6 Zachęty (jeśli dotyczy) Nie dotyczy.

12 ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITOROWANIE I PUBLIKACJA 12.1 Przetwarzanie i przechowywanie danych i dokumentów Dane pacjentów będą traktowane jako poufne, a zakodowany numer identyfikacyjny (numer protokołu badania „CONDOR”, po którym następuje numer włączenia (np. dane do konkretnego pacjenta. Dane, które można powiązać z konkretnym pacjentem, będą przechowywane oddzielnie. Główny badacz strzeże klucza do kodu. Przetwarzanie danych osobowych jest zgodne z unijnym ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych i holenderską ustawą o wykonaniu ogólnego rozporządzenia o ochronie danych (w języku niderlandzkim: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Dane te będą przechowywane w określonej witrynie przez co najmniej piętnaście lat.

W celu dostosowania oprogramowania inżynier oprogramowania z firmy ZiuZ Research BV może mieć dostęp tylko do obrazów. Wszystkie obrazy są kodowane numerem pacjenta, lokalizacją obrazu, typem obrazu, z klipsem chirurgicznym lub bez i są dostępne tylko za pomocą hasła. Na przykład:

„60-D-LSCI-SCY” Opisuje obraz pacjenta 60, koniec dystalny, obraz LSCI, założony zacisk chirurgiczny.

12.3 Poprawki

Poprawki to zmiany wprowadzone do badań po uzyskaniu pozytywnej opinii akredytowanego METC. Wszystkie poprawki zostaną zgłoszone METC, które wydało pozytywną opinię. „Istotna zmiana” jest zdefiniowana jako zmiana warunków aplikacji METC, protokołu lub jakiejkolwiek innej dokumentacji uzupełniającej, która może mieć znaczący wpływ na:

• bezpieczeństwo lub integralność fizyczna lub psychiczna uczestników procesu;
• wartość naukowa badania;
• prowadzenie lub zarządzanie rozprawą; lub
• jakość lub bezpieczeństwo jakiejkolwiek interwencji zastosowanej w badaniu. Wszystkie istotne zmiany zostaną zgłoszone METC i właściwemu organowi. Zmiany nieistotne nie będą zgłaszane do akredytowanego METC i właściwego organu, ale zostaną zarejestrowane i złożone przez sponsora.

12.4 Roczne sprawozdanie z postępów Sponsor/badacz będzie przesyłał podsumowanie postępów badania do akredytowanego METC raz w roku. Podane zostaną informacje o dacie włączenia pierwszego uczestnika, liczbie włączonych uczestników i liczbie uczestników, którzy ukończyli badanie, poważnych zdarzeniach niepożądanych/poważnych działaniach niepożądanych, innych problemach i poprawkach.