Imaging a contrasto laser speckle, occhio chirurgico e imaging a fluorescenza ICG per la valutazione della perfusione del condotto gastrico (CONDOR-I)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE 1.2 Difetti di perfusione associati a perdite anastomotiche È generalmente accettato che l'alterato flusso sanguigno del condotto gastrico sia la causa più importante di AL. La procedura chirurgica di esofagectomia e ricostruzione compromette intrinsecamente l'afflusso di sangue del condotto gastrico. Ciò è dovuto principalmente al fatto che l'afflusso di sangue del condotto gastrico dipende esclusivamente dall'arteria gastroepiploica destra. La buona condizione e la lunghezza di questa arteria e la microvascolarizzazione della parete gastrica sono quindi della massima importanza. Purtroppo la condizione cardiovascolare del paziente è influenzata da molti fattori di rischio non controllabili come il diabete, il fumo, l'ipertensione ma anche la chemioradioterapia neo-adiuvante. I chirurghi sono ben consapevoli dei rischi di una scarsa perfusione del condotto gastrico e della conseguente AL. Tuttavia, a parte l'esperienza clinica / l'occhio chirurgico, non esiste un metodo convalidato per valutarlo. I chirurghi generalmente cercano indicatori tradizionali di vitalità tissutale come vasi pulsanti, sanguinamento dei bordi resecati, colore del tessuto e motilità intestinale. Tuttavia, manca ancora una stima obiettiva della perfusione tissutale, il che implica la necessità clinica di averne una. In questo studio gli investigatori studieranno l'utilità dell'imaging a contrasto laser speckle (LSCI) per questo scopo. I risultati saranno confrontati con l'attuale standard di cura; Imaging con verde indocianina (ICG) e occhio chirurgico.

   1.3 Imaging con contrasto laser Speckle Informazioni sulla tecnica di imaging della perfusione; LSCI. La prima applicazione biomedica di LSCI è stata segnalata nel 1981 da Fercher e Biers. La tecnica proposta da Fercher e Briers non era in tempo reale e aveva i suoi limiti pratici dovuti all'uso di sistemi non digitali che ne impedivano l'uso clinico. Il primo vero aumento della velocità verso l'acquisizione e l'elaborazione di immagini quasi in tempo reale è avvenuto negli anni Novanta con l'introduzione della fotografia digitale. Generalmente, i componenti richiesti sono un diodo laser a bassa potenza, un diffusore, una fotocamera digitale e un software di elaborazione (Figura 1). Altri nomi per lo stesso principio di LSCI sono laser speckle imaging (LSI), laser speckle perfusion imaging (LSPI) e laser speckle contrast analysis (LASCA) come è stato chiamato dai primi utenti.

   1.4 Il principio di base dell'imaging a contrasto laser speckle I modelli speckle sono i modelli di interferenza casuale che sorgono quando la luce coerente viene retrodiffusa da un mezzo di diffusione come il tessuto biologico. Le lunghezze del percorso ottico leggermente diverse fanno sì che le onde raggiungano l'osservatore in fasi reciproche casuali, risultando rispettivamente in macchie luminose e scure9. L'immagine macchiolina è costituita da macchioline statiche e dinamiche. Le macchioline statiche sono macchioline che non cambiano nel tempo, mentre le macchioline dinamiche cambiano nel tempo a causa dell'effetto Doppler ottico. I puntini dinamici contengono informazioni sul movimento dell'oggetto o sul movimento delle particelle all'interno dell'oggetto.

   Per essere in grado di rilevare un cambiamento nella configurazione delle macchie, il tempo di esposizione della telecamera deve essere dell'ordine del tempo di decorrelazione delle macchie, provocando un offuscamento della configurazione delle macchie registrata. È questa sfocatura che viene utilizzata per calcolare il contrasto speckle K utilizzando la seguente formula 1.

   K=σ/() (1) Dove σ è la deviazione standard dell'intensità I rispetto all'intensità mediacalcolato su una finestra nello spazio o nel tempo. Il contrasto spaziale utilizza un'area di più pixel in un fotogramma, come si può vedere nell'angolo in basso a sinistra della Figura 2. Per ottenere risultati ottimali è stata suggerita una dimensione della finestra di 5 x 5 o 7 x 7 pixel. Poiché il contrasto spaziale diminuisce la risoluzione spaziale, tuttavia, questo metodo ha un'elevata risoluzione temporale. LSCI temporale utilizza lo stesso pixel in più fotogrammi per calcolare il contrasto in una finestra temporale, come si può vedere nell'angolo in alto a destra della Figura 2. Il contrasto temporale ha un'elevata risoluzione spaziale e una bassa risoluzione temporale. Per il contrasto spaziale questo è il contrario e quindi può essere vantaggioso se combinato in un cosiddetto contrasto spazio-temporale. La scelta della risoluzione dovrebbe basarsi sulla necessità di un'elevata risoluzione temporale o spaziale.

   Se il tempo di esposizione del rivelatore è più breve del tempo di fluttuazione dell'intensità dei granelli, la deviazione standard σ è uguale all'intensità mediache teoricamente risulta in un valore di contrasto di K=1. Se è presente movimento e il tempo di esposizione del rilevatore è dell'ordine o più lungo del tempo di fluttuazione, l'immagine sarà sfocata, il che significa che la deviazione standard σ sarà piccola rispetto all'intensità mediache si traduce in una perdita di contrasto, quindi 0≥K<1.

   1.5 Standard di cura: imaging con fluorescenza verde indocianina L'uso dell'ICG è uno standard di cura nel MCL e l'ICG e la sua applicazione per la valutazione della perfusione sono certificate CE e saranno utilizzate come approvato. La procedura ICG descritta in questo protocollo è conforme al protocollo standard MCL ICG (Vedi addendum K6.16). Il verde indocianina è un colorante tricarbocianina anfifilico anionico idrosolubile con un peso molecolare di 774,96 Da. Si fissa completamente e permanentemente alle proteine ​​plasmatiche una volta nel flusso sanguigno e circola solo nel compartimento intravascolare. Ciò può consentire la visualizzazione del flusso sanguigno del condotto gastrico. Questo colorante può essere iniettato nel flusso sanguigno umano praticamente senza effetti negativi. Diventa fluorescente se eccitato da un raggio laser o da una luce con una lunghezza d'onda nello spettro del vicino infrarosso (NIR) (circa 820 nm). Questo colorante è stato approvato per la prima volta per uso clinico nel 1956 ed è ora, accanto al blu di metilene, l'unico colorante fluorescente approvato clinicamente dalla Food and Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Venticinque mg di ICG saranno sciolti in 10 ml di acqua sterile (2,5 mg/ml). La fluorescenza ICG sarà ripresa utilizzando il sistema di imaging a infrarossi Olympus Viscera ELITE II.

   1.6 Motivazione dello studio CONDOR-I L'attuale valutazione intraoperatoria della perfusione attorno al sito dell'anastomosi si basa su indicatori clinici soggettivi della vitalità intestinale, ovvero l'occhio del chirurgo e l'imaging della fluorescenza ICG. Come indicato da altri12 c'è bisogno di un gold standard nel determinare lo stato del microcircolo. Questo metodo dovrebbe essere adatto all'uso laparoscopico, robusto e preferibilmente non invasivo. La nostra ipotesi è che PerfusiX-Imaging potrebbe essere questo metodo. Confrontando PerfusiX-Imaging con l'attuale valutazione della perfusione standard di cura (ovvero, fluorescenza ICG e occhio chirurgico), è possibile ottenere il metodo più ottimale per il feedback in tempo reale e utilizzarlo per il processo decisionale clinico durante l'intervento chirurgico, che potrebbe essere vantaggioso per il paziente. Questo vantaggio può essere il risultato di due azioni; (1) riposizionamento della posizione dell'anastomosi o (2) un cambiamento nel piano operativo. Riposizionare la posizione dell'anastomosi è utile quando questa viene riposizionata in un'area meglio perfusa. Un cambiamento nel piano operativo potrebbe essere una ricostruzione Roux-y o un colon interponte invece di una ricostruzione del tubo gastrico. In questo studio di fattibilità osservazionale prospettico, i ricercatori mirano a determinare se il valore clinico aggiunto e se il piano operativo sarebbe cambiato, sulla base di un ulteriore feedback visivo derivato dall'imaging PerfusiX.

2. OBIETTIVI 2.1 Obiettivi primari A causa del carattere esplorativo di questo studio, non esiste una gerarchia formale nei rispettivi obiettivi di questo studio. In questo, tutti gli obiettivi si aggiungeranno alla valutazione complessiva della fattibilità del feedback visivo derivato dall'imaging PerfusiX.

   • Per determinare se i chirurghi operanti, sulla base di un feedback visivo aggiuntivo derivato dall'imaging PerfusiX, col senno di poi avrebbero cambiato la posizione dell'anastomosi o il piano operativo.
   • Per determinare se i chirurghi non coinvolti, sulla base di un ulteriore feedback visivo derivato dall'imaging PerfusiX, col senno di poi avrebbero cambiato la posizione dell'anastomosi o il piano operativo.
   • Determinare il cambiamento di posizione dell'anastomosi (se indicato che l'anastomosi sarebbe stata riposizionata) da parte del chirurgo operante (in centimetri).
   • Per determinare il cambiamento di posizione dell'anastomosi (se indicato che l'anastomosi sarebbe stata riposizionata) da chirurghi non coinvolti (in centimetri).
   • Per determinare l'omogeneità della decisione di modificare la posizione tra i chirurghi non operativi per i singoli pazienti.
   • Per determinare se vi è sovrapposizione tra la posizione dell'area spartiacque come indicato da PerfusiX-Imaging, la fluorescenza ICG e l'occhio chirurgico.

2.2 Obiettivi secondari Non applicabile. 3. DISEGNO DELLO STUDIO Il presente studio è uno studio prospettico osservazionale monocentrico presso il Medical Center Leeuwarden. Verranno inclusi un totale di 30 pazienti sottoposti a resezione esofagea (vedere la sezione 4 "Popolazione in studio"). I pazienti, dopo il consenso informato scritto, saranno sottoposti al normale programma standard di cura (ad es. valutazione della perfusione mediante l'occhio chirurgico e l'imaging in fluorescenza ICG). Oltre a questo standard di cura, le mappe di perfusione 2D saranno generate da immagini acquisite con PerfusiX-Imaging (LIMIS Development BV, Leeuwarden, Paesi Bassi) in combinazione con un laparoscopio chirurgico standard e un sistema video (EndoEye, Olympus Medico, Amburgo, Germania). Le immagini verranno mostrate al chirurgo dopo l'intervento e i questionari operativi saranno compilati dal chirurgo. Una descrizione dettagliata degli aspetti di sicurezza, dell'applicazione e delle specifiche di questi dispositivi è disponibile nelle sezioni 6 e 7. Una descrizione dettagliata del protocollo di imaging è disponibile nella sezione 8.

4 POPOLAZIONE DELLO STUDIO 4.1 Popolazione Tutti i pazienti inclusi soddisfacevano i criteri di eleggibilità e programmati per essere sottoposti a resezione esofagea.

4.2 Criteri di inclusione

Per poter partecipare a questo studio, il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Programmato per sottoporsi a resezione esofagea;
• Età 18 anni o più;
• Consenso informato scritto; 4.3 Criteri di esclusione

• Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato; 4.4 Calcolo della dimensione del campione Per questo studio esplorativo, non è stato eseguito alcun calcolo formale della dimensione del campione. Un totale di 30 pazienti è ritenuto sufficiente dagli esperti per determinare l'effetto di PerfusiX-Imaging sul processo decisionale clinico del chirurgo. Con questo numero di pazienti, è probabile che alcuni pazienti sviluppino perdite anastomotiche. Non c'è consenso in letteratura per quanto riguarda l'incidenza di AL nella chirurgia esofagea. I numeri vanno dall'8,5% al ​​24,5%.13-17 Supponendo una probabilità del 12,5% di perdite anastomotiche, un totale di 4 pazienti su 30 svilupperà perdite anastomotiche. I dati sui pazienti che sviluppano AL potrebbero essere utili per studi futuri. Per le valutazioni dei chirurghi non operatori, almeno 5 chirurghi non coinvolti valuteranno ogni caso paziente. I risultati di questo studio saranno utilizzati per un calcolo della dimensione della potenza per un possibile successivo studio di intervento al fine di determinare l'efficacia di PerfusiX-Imaging come strumento per prevenire l'AL.

  5 TRATTAMENTO DEI SOGGETTI 5.1 Prodotto/trattamento sperimentale Il dispositivo medico sperimentale è un dispositivo medico di imaging che utilizza la LSCI come tecnologia per visualizzare la perfusione del condotto gastrico. Questa tecnologia è indicata in letteratura come imaging di contrasto laser speckle, analisi di contrasto laser speckle o imaging di perfusione laser speckle. Non vi è alcun cambiamento nel trattamento per i pazienti inclusi in questo studio. Come l'imaging ICG-fluorescenza e l'occhio chirurgico vengono utilizzati per la valutazione della perfusione del condotto gastrico. Il dispositivo di fluorescenza ICG (Olympus, Amburgo, Germania) è un dispositivo certificato CE utilizzato sull'etichetta.

5.2 Utilizzo su co-intervento (se applicabile) Non applicabile. 5.3 Farmaci di fuga (se applicabile) Non applicabile.

6 DISPOSITIVO INDAGINE 6.1.2 Posizionamento in sala operatoria Il posizionamento del set-up di ricerca è al di fuori della zona sterile della sala operatoria (OR). Il cavo in fibra ottica tra la sorgente di luce bianca e il laparoscopio sarà sostituito da un collegamento tra la sorgente di luce bianca e il dispositivo medico sperimentale.

6.2 Sintesi dei risultati degli studi non clinici Non applicabile. 6.3 Sintesi dei risultati degli studi clinici Recentemente è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale "Biomedical Optics Express" uno studio di fattibilità che utilizzava una configurazione simile a quella dell'attuale dispositivo sperimentale. Nel primo lavoro viene studiata la fattibilità della LSCI come strumento per l'imaging della perfusione21. Questo lavoro è la prova che il dispositivo medico sperimentale è in grado di misurare la perfusione. È stata sviluppata una configurazione sperimentale utilizzando un laser verde da 532 nm e rosso da 680 nm e sistemi video laparoscopici disponibili in commercio. I test di occlusione vascolare (VOT) eseguiti sull'intestino crasso e sulla piega ungueale sono stati analizzati utilizzando un software personalizzato e sono stati confrontati con i dati pubblicati. Dieci (n=10) soggetti sottoposti a resezione del colon sono stati inclusi in uno studio a due centri e dieci (n=10) volontari sani hanno partecipato all'esperimento VOT piega ungueale. Il laser a 532 nm ha mostrato differenze significative di 90,46 ± 3,78% (p<0,0001) e 81,08 ± 4,22% (p<0,0001) durante l'occlusione, 107,51 ± 5,56% (p=0,005) e 108,53 ± 8,51% (p=0,148) durante la riperfusione rispetto al basale rispettivamente per l'intestino e la piega ungueale. Inoltre, il plateau post-occlusione differiva significativamente dal basale, 99,64 ± 6,11% (p=0,86), sulla piega ungueale. Il laser a 680 nm ha mostrato una diminuzione significativa, 81,08 ± 4,22% (p<0,0001), durante l'occlusione della piega ungueale e non hanno mostrato differenze significative durante le altre fasi. Questo studio a due centri con dieci (n=10) soggetti sottoposti a resezione del colon dimostra che l'imaging con contrasto laser speckle è in grado di identificare aree ischemiche sull'intestino crasso in una configurazione laparoscopica standard con una diminuzione del flusso misurata fino al 10% rispetto a livello di base. Altre applicazioni cliniche di LSCI possono essere trovate in questa recensione 22.

Inoltre Milstein et al. hanno eseguito misurazioni LSCI nel condotto gastrico dopo l'esofagectomia con risultati positivi. Una notevole differenza tra questo studio e lo studio di Milstein et al. è che gli investigatori utilizzeranno un dispositivo LSCI laparoscopico rispetto a un dispositivo chirurgico aperto23.

6.4 Riepilogo dei rischi e dei benefici noti e potenziali Vedere IMDD (Versione 1.1, novembre 2020, sezione 5) per un riepilogo dei rischi e dei benefici noti e potenziali della LLM laparoscopica.

7 PRODOTTO NON IN SPERIMENTAZIONE 7.1 Nome e descrizione del/dei prodotto/i non in studio 7.1.1 Processore video chirurgico Olympus OTV-S300 L'OTV-S300 è un processore 2D/3D all-in-one e una sorgente luminosa per la chirurgia laparoscopica. È in grado di effettuare osservazioni 2D e 3D racchiuse in un sistema compatto per un flusso di lavoro semplificato. Ha un pannello touch LCD che consente di preimpostare per una facile preparazione e manutenzione. Ha una sorgente luminosa a LED che produce una buona riproduzione naturale dei colori con la combinazione di processi di imaging avanzati. Ha l'osservazione della luce spettrale con imaging a banda stretta e due modalità di osservazione IR.

8 METODI 8.1 Parametri/endpoint dello studio 8.1.1 Parametro/endpoint dello studio A causa del carattere esplorativo di questo studio, non esiste una gerarchia formale nei rispettivi endpoint di questo studio. In questo, tutti gli endpoint si aggiungeranno alla valutazione complessiva della fattibilità del feedback visivo derivato dall'imaging PerfusiX.

Gli investigatori esamineranno la percentuale di chirurghi operativi che non hanno indicato alcun cambiamento nella posizione dell'anastomosi o del piano operativo sulla base dell'ulteriore PerfusiX-Imaging. La percentuale di chirurghi non coinvolti che non hanno indicato alcun cambiamento nella posizione dell'anastomosi o nel piano operativo sulla base dell'ulteriore PerfusiX-Imaging. E verrà analizzata l'omogeneità del cambio di localizzazione tra chirurghi non coinvolti per i singoli pazienti per avere un senso della soggettività dell'interpretazione delle immagini.

Gli investigatori confronteranno anche il feedback visivo aggiuntivo derivato da PerfusiX-Imaging con lo standard di cura osservando l'omogeneità nella posizione dell'area spartiacque tra PerfusiX-Imaging, fluorescenza ICG e sulla base della valutazione visiva da parte dell'occhio chirurgico. La differenza nella posizione dell'area spartiacque tra PerfusiX-Imaging e fluorescenza ICG o basata sulla valutazione visiva.

Per avere un'idea dell'entità del cambiamento indicato nella posizione dell'anastomosi, gli investigatori esamineranno il cambiamento stimato nella posizione dell'anastomosi del condotto gastrico/del moncone esofageo in centimetri dal chirurgo operativo. La variazione stimata della posizione dell'anastomosi del condotto gastrico/del moncone esofageo in centimetri da parte di chirurghi non coinvolti. Infine, gli investigatori confronteranno il cambiamento nella posizione dell'anastomosi da parte dei chirurghi non coinvolti rispetto al chirurgo operante;

La sovrapposizione nella posizione dell'area spartiacque tra le modalità (LSCI, fluorescenza ICG e occhio chirurgico) sarà determinata per valutare l'applicabilità clinica della LSCI nella chirurgia dell'esofago.

8.1.2 Altri parametri/endpoint dello studio (se applicabile)

- Non applicabile 8.2 Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento L'attuale studio è un centro singolo non randomizzato, non in cieco, prospettico, in cui tutti i pazienti sono programmati per sottoporsi a procedura chirurgica secondo le cure standard. Non vi è alcuna differenza nella procedura terapeutica tra i pazienti inclusi.

8.3 Procedure dello studio 8.3.1 Procedura di inclusione I potenziali pazienti eleggibili sono identificati dal loro medico curante (in olandese: hoofdbehandelaar). Il medico curante valuterà l'ammissibilità controllando i criteri di ingresso e di esclusione sulla base dei dati disponibili (secondo i paragrafi 4.2 e 4.3). Se un paziente risulta idoneo a partecipare allo studio, riceverà informazioni orali sullo studio durante una visita clinica standard, diverse settimane prima della procedura chirurgica. Inoltre, riceverà informazioni scritte sullo studio (insieme alle informazioni standard) e gli verrà chiesto di prendere in considerazione la partecipazione. I pazienti saranno informati sullo scopo dello studio, sulle procedure e sui rischi associati prima dell'arruolamento nello studio. Inoltre, i pazienti saranno informati della massima riservatezza dei loro dati.

Due settimane dopo aver ricevuto le informazioni sullo studio, i pazienti possono informare il proprio medico curante o il personale di segreteria della Chirurgia MCL di persona, per telefono, posta o e-mail per confermare la loro disponibilità a partecipare a questo studio. Quando i pazienti accettano di partecipare, viene ottenuto il consenso informato scritto firmato. Per informazioni più specifiche sul consenso informato, vedere il capitolo 11.2.

8.3.2 Protocollo di acquisizione delle immagini Il paziente verrà trattato secondo il piano di trattamento stabilito dal medico curante. La procedura chirurgica viene eseguita come ritenuto opportuno dal chirurgo. Il protocollo di acquisizione delle immagini viene eseguito sia nella fase toracica che in quella addominale dell'intervento. Ci saranno tre momenti di imaging in cui gli investigatori immagineranno utilizzando PerfusiX-Imaging. Inoltre, l'imaging ICG standard di cura e la valutazione visiva saranno annotati in base al giudizio dei chirurghi. I tre momenti di imaging sono (1) linea di base durante la fase addominale (2) Dopo aver eseguito il condotto gastrico e (3) imaging della punta del condotto gastrico e del moncone esofageo prima di eseguire l'anastomosi nella fase toracica. Questo è rappresentato nella tabella sottostante.

Le immagini LSCI NON verranno mostrate durante l'intervento chirurgico a nessun chirurgo. 8.3.3 Valutazione visiva perioperatoria (chirurgo operatorio) Durante i tre momenti di misurazione l'investigatore in loco chiederà al chirurgo di compilare il breve questionario peroperatorio basato sull'ispezione visiva e l'imaging in fluorescenza ICG dello stato di perfusione del tessuto.

8.3.4 Indicazione postoperatoria del cambiamento nel processo decisionale clinico (chirurgo operativo) Gli investigatori mostreranno le immagini al chirurgo operativo subito dopo l'intervento chirurgico e gli chiederanno se cambierebbe la posizione dell'anastomosi o il piano operativo in base all'ulteriore PerfusiX- Feedback visivo derivato dall'imaging.

8.3.5 Cambiamento postoperatorio nel processo decisionale clinico (chirurgo non coinvolto) Dopo tutte le inclusioni lo sperimentatore chiederà ad altri chirurghi non coinvolti di determinare gli endpoint di questo studio riguardanti il ​​processo decisionale clinico. Gli investigatori mostreranno le immagini ai chirurghi non coinvolti e chiederanno loro se cambierebbero la posizione dell'anastomosi in base al feedback visivo aggiuntivo derivato da PerfusiX-Imaging. In questo, ogni valutatore (almeno) 5 chirurghi prenderà prima la propria decisione. Successivamente, è possibile raggiungere il consenso per i casi inconcludenti.

8.3.6 Controllo delle perdite anastomotiche Almeno 30 giorni dopo la procedura di imaging, gli investigatori esamineranno la cartella clinica elettronica del paziente per verificare se al paziente è stata diagnosticata dal chirurgo curante una perdita anastomotica.

8.4 Ritiro di singoli soggetti I soggetti possono lasciare lo studio in qualsiasi momento prima dell'intervento chirurgico per qualsiasi motivo se lo desiderano senza alcuna conseguenza. Lo sperimentatore può decidere di ritirare un soggetto dallo studio per motivi medici urgenti.

8.4.1 Criteri specifici per il ritiro (se applicabile) I soggetti saranno ritirati dallo studio quando non verrà eseguito alcun intervento chirurgico. 8.5 Sostituzione di singoli soggetti dopo il ritiro I pazienti che si sono ritirati saranno sostituiti in questo studio. 8.6 Follow-up dei soggetti ritirati dal trattamento Non applicabile. 8.7 Interruzione anticipata dello studio 8.7.1 Interruzione basata su aspetti di sicurezza Non applicabile 8.7.2 Interruzione basata su altri aspetti Lo studio sarà sospeso sulla base di considerazioni mediche o etiche urgenti come deciso dai ricercatori principali. In caso di cessazione dello studio, l'istituzione, le autorità regolatorie, il CCMO e il METC del centro studi saranno informati.

9 MONITORAGGIO DELLA SICUREZZA 9.1 Interruzione temporanea per motivi di sicurezza del soggetto In conformità con la sezione 10, comma 4 del WMO, lo sponsor sospenderà lo studio se vi è motivo sufficiente che la continuazione dello studio metta a repentaglio la salute o la sicurezza del soggetto. Lo sponsor notificherà senza indebito ritardo al METC accreditato l'interruzione temporanea, includendo il motivo di tale azione. Lo studio sarà sospeso in attesa di un'ulteriore decisione positiva da parte del METC accreditato. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

9.2 AE, SAE 9.2.1 Eventi avversi (AE) Gli eventi avversi sono definiti come qualsiasi esperienza indesiderata verificatasi a un soggetto durante lo studio, considerata o meno correlata al prodotto sperimentale. Verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati spontaneamente dal soggetto o osservati dallo sperimentatore o dal suo staff.

9.2.2 Eventi avversi gravi (SAE) Un evento avverso grave è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che

• provoca la morte;
• è in pericolo di vita (al momento dell'evento);
• richiede il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero ospedaliero esistente dei pazienti;
• comporta disabilità o incapacità persistenti o significative;
• è un'anomalia congenita o un difetto congenito; o
• qualsiasi altro evento medico importante che non ha portato a nessuno degli esiti sopra elencati a causa di un intervento medico o chirurgico, ma che avrebbe potuto essere basato su un giudizio appropriato da parte dello sperimentatore.

Un ricovero ospedaliero elettivo non sarà considerato un evento avverso grave.

Lo sponsor segnalerà gli SAE attraverso il portale web ToetsingOnline al METC accreditato che ha approvato il protocollo, entro sette giorni dalla prima conoscenza per gli SAE che provocano la morte o sono in pericolo di vita, seguiti da un periodo massimo di otto giorni per completare il preliminare iniziale rapporto. Tutti gli altri SAE saranno segnalati entro un periodo massimo di 15 giorni dopo che lo sponsor è venuto a conoscenza per la prima volta degli eventi avversi gravi.

9.2.3 Reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) Non applicabile. 9.3 Relazione annuale sulla sicurezza Non applicabile. 9.4 Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi correlati al prodotto medico sperimentale saranno seguiti fino alla loro riduzione o fino al raggiungimento di una situazione stabile. A seconda dell'evento, il follow-up può richiedere ulteriori esami o procedure mediche come indicato e/o l'invio al medico generico oa un medico specialista. Gli SAE devono essere segnalati fino alla fine dello studio nei Paesi Bassi, come definito nel protocollo.

9.5 Comitato di monitoraggio per la sicurezza dei dati (DSMB) Non sarà istituito un comitato esterno indipendente di esperti per il monitoraggio della sicurezza dei dati.

10 ANALISI STATISTICA Lo scopo generale di questo studio è vedere se l'uso di ulteriori feedback visivi derivati ​​da PerfusiX-Imaging altera la determinazione della posizione ottimale dell'anastomosi rispetto allo standard di cura. Per questo gli investigatori determinano la percentuale di chirurghi che non indicano alcun cambiamento nel piano chirurgico sulla base del feedback visivo aggiuntivo derivato da PerfusiX-Imaging. Le statistiche descrittive includeranno misurazioni della distribuzione: medie (geometriche) con deviazione standard; mediane con range; frequenze con intervallo di confidenza del 95%.

11 CONSIDERAZIONI ETICHE 11.1 Dichiarazione del regolamento Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (Fortaleza, Brasile, emendamento del 2013) e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) e altre linee guida, regolamenti e leggi. Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo la linea guida tripartita armonizzata ICH per la buona pratica clinica. Il protocollo sarà approvato dai Comitati Etici Locali, Regionali o Nazionali.

11.2 Reclutamento e consenso Il reclutamento viene effettuato dal chirurgo che opera il paziente. Tutti i soggetti sono informati e viene chiesto il loro consenso. Il tempo minimo tra il primo appuntamento con il medico e l'intervento chirurgico è di 2 settimane, il che si traduce in un tempo minimo di 2 settimane per considerazione.

Il consenso informato scritto deve essere ottenuto per tutti i pazienti inclusi nello studio prima che vengano registrati nello studio. I pazienti devono avere un'adeguata opportunità di leggere le informazioni e informarsi sui dettagli dello studio prima che venga dato il consenso. Ciò implica che il modulo di consenso informato scritto sarà firmato e datato personalmente dal paziente. La dichiarazione di consenso informato sarà successivamente firmata e datata dallo sperimentatore e il paziente ne riceverà una copia. Il medico di base di ciascun paziente sarà informato dell'arruolamento del paziente nello studio.

11.3 Obiezione da parte di minori o soggetti incapaci (se applicabile) Non applicabile. 11.4 Valutazione dei benefici e dei rischi, parentela con il gruppo Tutti i pazienti inclusi nello studio saranno trattati in modo comparabile con i pazienti non inclusi nello studio. La differenza tra i pazienti non inclusi e quelli inclusi è il tempo operatorio prolungato. Il tempo operatorio prolungato può aumentare il rischio per i pazienti (ad es. infezione (anche se questa è piuttosto minima per la chirurgia laparoscopica) e narcosi prolungata. I risultati non giovano immediatamente ai pazienti inclusi in questo studio, ma potrebbero aiutare i futuri pazienti a migliorare l'esito del paziente.

11.5 Risarcimento per infortunio

Lo sponsor/ricercatore ha un'assicurazione di responsabilità civile conforme all'articolo 7 dell'OMM. Lo sponsor ha (anche) un'assicurazione conforme ai requisiti legali nei Paesi Bassi (articolo 7 WMO). Questa assicurazione fornisce copertura per danni ai soggetti della ricerca a causa di lesioni o morte causate dallo studio. Gli importi totali dell'assicurazione sono i seguenti:

1. Un massimo di € 650.000 (vale a dire seicentocinquantamila euro) per morte o lesioni per ogni soggetto che partecipa a questa ricerca in corso;
2. Un massimo di € 5.000.000 (cioè. cinque milioni e cinquecentomila euro) per morte o lesioni per tutti i soggetti che partecipano a questa ricerca in corso;
3. Un massimo di € 7.500.000 (cioè. sette milioni e cinquecentomila euro) per il danno totale che diventa evidente allo studio partecipante alla ricerca che è stata condotta dal Medical Center Leeuwarden. Atto in ogni anno di copertura assicurativa.

L'assicurazione si applica ai danni che si manifestano durante lo studio o entro 4 anni dalla fine dello studio.

11.6 Incentivi (se applicabili) Non applicabile.

12 ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE 12.1 Trattamento e conservazione dei dati e dei documenti I dati dei pazienti saranno trattati con riservatezza e verrà utilizzato un numero di identificazione codificato (numero di protocollo di studio "CONDOR" seguito dal numero di inclusione (ad esempio CONDOR01) per collegare il dati allo specifico paziente. I dati che possono essere collegati a un paziente specifico verranno archiviati separatamente. L'investigatore principale custodisce la chiave del codice. Il trattamento dei dati personali è conforme al regolamento generale sulla protezione dei dati dell'UE e alla legge olandese sull'attuazione del regolamento generale sulla protezione dei dati (in olandese: Uitvoeringswet AVG, UAVG)). Tali dati saranno conservati presso la specifica sede per almeno quindici anni.

Per le regolazioni del software, un ingegnere del software di ZiuZ Research BV può avere accesso solo alle immagini. Tutte le immagini sono codificate con il numero del paziente, la posizione dell'immagine, il tipo di immagine, con/senza clip chirurgica e sono accessibili solo tramite password. Per esempio:

"60-D-LSCI-SCY" Descrive un'immagine del paziente 60, estremità distale, immagine LSCI, clip chirurgica posizionata.

12.3 Modifiche

Gli emendamenti sono modifiche apportate alla ricerca previo parere favorevole del METC accreditato. Tutte le modifiche saranno comunicate al METC che ha espresso parere favorevole. Una "modifica sostanziale" è definita come una modifica dei termini della domanda METC, o del protocollo o di qualsiasi altra documentazione di supporto, che può incidere in misura significativa:

• l'incolumità o l'integrità fisica o psichica dei soggetti del processo;
• il valore scientifico della sperimentazione;
• lo svolgimento o la gestione del processo; o
• la qualità o la sicurezza di qualsiasi intervento utilizzato nella sperimentazione. Tutte le modifiche sostanziali saranno notificate al METC e all'autorità competente. Le modifiche non sostanziali non saranno notificate al METC accreditato e all'autorità competente, ma saranno registrate e archiviate dallo sponsor.

12.4 Relazione annuale sullo stato di avanzamento Lo sponsor/ricercatore presenterà una volta all'anno una sintesi dello stato di avanzamento della sperimentazione al METC accreditato. Verranno fornite informazioni sulla data di inclusione del primo soggetto, numero di soggetti inclusi e numero di soggetti che hanno completato lo studio, eventi avversi gravi/reazioni avverse gravi, altri problemi e modifiche.