Sledování PET/CT pro spinocelulární karcinom hlavy a krku (PET Follow)

PET/CT sledování u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku Níže je uvedena prezentace prospektivního protokolu s názvem PET/CT sledování u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (PET Follow), včetně pacientů, kteří dokončili radioterapii spinocelulárního karcinomu karcinom hlavy a krku (HNSCC).

Účel Účelem této studie je prozkoumat diagnostický výkon 18F-fluordeoxy-D-glukózy (FDG) pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie (PET/CT) u pacientů s HNSCC po kurativní zamýšlené léčbě.

Dosavadní stav techniky Karcinom hlavy a krku HNSCC je nejčastějším zhoubným nádorem v oblasti hlavy a krku a vzniká ze slizniční výstelky v dutině ústní, naso-, oro-, hypofaryngu a hrtanu. HNSCC je heterogenní onemocnění s ohledem na zahrnutou anatomickou podložku a prognózu. Pacienti s nádory souvisejícími s lidským papilomavirem (HPV) v orofaryngu mají dobrou prognózu, zatímco pacienti s nádory souvisejícími s tabákem a alkoholem mají relativně špatnou prognózu. Léčba zahrnuje chirurgický zákrok nebo radioterapii (RT) s nebo bez souběžné chemoterapie v závislosti na stádiu onemocnění a anatomické sublokaci. I při optimální léčbě dochází u přibližně 40–50 % pacientů k recidivě po léčbě a většina recidiv se objevuje do 2 let po léčbě. Včasná detekce možné recidivy je důležitá pro včasné umožnění případné záchranné léčby. V Dánsku jsou pacienti sledováni podle pokynů DAHANCA (www.dahanca.dk), s klinickým vyšetřením 2, 6, 12, 18, 24 měsíců po ukončení léčby a poté jednou ročně do pěti let po ukončení léčby. Ačkoli klinické vyšetření pacientů s HNSCC může být obtížné, rutinní sledování se zobrazovacími metodami se v Dánsku nedoporučuje, ale může být použito při klinickém podezření na relaps. Zejména krku je obtížné klinicky posoudit a některá centra zavedla rutinní zobrazování 2-3 měsíce po ukončení léčby. Neexistují však žádné konsensuální pokyny týkající se zobrazovací modality, načasování ani způsobu interpretace výsledků. Tento nedostatek konsenzu zpochybňuje péči o pacienty po zobrazovacích postupech s nejistou a proměnlivou specificitou a citlivostí. Obrázek 1 níže znázorňuje současný následný management v Dánsku.

Zobrazování Chirurgická i radioterapeutická léčba mění anatomii u pacientů s HNSCC, což je výzvou jak pro klinické vyšetření, tak pro konvenční anatomické zobrazování pomocí CT a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Zobrazování pomocí FDG-PET je založeno na hodnocení buněčného metabolismu a je tedy méně ovlivněno změnami v anatomických strukturách a mohlo by být užitečné pro rozlišení mezi změnami souvisejícími s léčbou a recidivou. Na druhé straně může být zvýšená FDG pozorována u reziduálního/recidivujícího nádoru, stejně jako u zánětu způsobeného radioterapií nebo nedávnou operací. Dříve byla plánovaná krční disekce po RT v některých zemích rutinní. Ale v nedávné klinické randomizované studii (PET-NECK) se sledování pomocí PET/CT ukázalo jako non-inferiorní ve srovnání s rutinní plánovanou krční disekcí po RT léčbě. Ve studii PET-NECK byli pacienti klasifikováni do tří kategorií na základě hodnocení PET/CT následovně: 1) neúplná odpověď (ICR); 2.) nejednoznačná odpověď (EQR) a 3.) úplná odpověď (CR). Oba pacienti s ICR a EQR podstoupili krční disekci a pouze pacienti s CR pokračovali v konvenčním sledování ve studii PET-NECK. Na základě studie PET-NECK několik institucí změnilo management pacientů z plánované krční disekce na sledování pomocí PET/CT a zachovanou krční disekci pouze u pacientů s ICR nebo EQR. Řízení následného sledování se však v některých ústavech změnilo nad rámec studie PET-NECK pomocí dalšího sledování pacientů s ICR nebo EQR, a to navzdory nedostatku přímých důkazů pro potvrzení bezpečnosti tohoto přístupu. Tyto ústavy postupně u pacientů s EQR a v některých případech u pacientů s ICR při hodnocení PET/CT po léčbě přijaly konzervativnější přístup s využitím PET/CT sledování. Tito pacienti mají místo okamžité krční disekce opakované PET/CT vyšetření o 1-6 měsíců později. Tato změna v každodenní praxi je založena na institucionálních zkušenostech a několika retrospektivních studiích, které uvádějí, že někteří pacienti mohou být ušetřeni zbytečné krční disekce. Přístup sledování a čekání je řízen především dvěma důvody. 1) Vysoká negativní prediktivní hodnota hodnotícího PET/CT skenu může identifikovat pacienty, kteří mohou být ušetřeni krční disekce; A 2) Nižší pozitivní prediktivní hodnota uváděná v metaanalýzách vyvolává obavy ze zbytečné krční disekce u pacientů, u kterých se při opakovaném PET/CT převádí z EQR nebo ICR na CR. Zejména u pacientů s onemocněním souvisejícím s HPV, kteří mají poměrně dobrou prognózu, a u nádorů, u nichž se zdá, že jejich odpověď na RT trvá déle. Plánovaná krční disekce po RT nebyla v Dánsku nikdy standardem péče a u pacientů s klinickým podezřením na recidivu bylo zachováno hodnocení po léčbě pomocí zobrazovacích metod. Jako taková studie PET-NECK v zásadě nezměnila rutinní pokyny pro sledování pacientů s HNSCC v Dánsku. Také v Dánsku však rostoucí zájem o přeléčení pacientů vedl ke konzervativnějšímu přístupu využívajícímu PET/CT skeny pro sledování a postupnému přijímání přístupu sledování a vyčkávání bez jasných konsenzuálních doporučení ani důkazů podporujících tento přístup.

Strategie sledování a čekání má dvě hlavní obavy, obě s několika potenciálními problémy a úskalími. První obava se týká nedostatku klinických pokynů o tom, koho, jak a kdy skenovat. Neexistuje žádná shoda ani konsenzus ohledně načasování následných PET/CT skenů a žádná dobře zavedená standardizace, jak interpretovat PET/CT skeny. A neexistuje žádný přímý důkaz, který by doporučoval přístup sledovat a čekat, což vedlo k určité nejednoznačnosti v různých doporučeních pro následnou léčbu pacientů s HNSCC. Druhá obava se týká nejistoty v diagnostickém výkonu u PET/CT. Existuje vysoká fyziologická absorpce FDG v oblasti hlavy a krku, což zpochybňuje interpretaci, zejména po operaci nebo radioterapii, a potenciální korelace mezi absorpcí FDG a životně důležitými nádorovými buňkami je nízká a není dobře pochopena.

V této studii budou oba problémy řešeny zkoumáním diagnostického výkonu PET/CT skenů při následné péči o pacienty léčené pro HNSCC.

Cíl

K dosažení účelu studie bude řešen následující konkrétní cíl (SA):

-SA1: Zkoumejte diagnostický výkon PET/CT skenu v nastavení po léčbě a vypočítejte pozitivní a negativní prediktivní hodnoty.

Metody Jedná se o prospektivní dvoustupňovou jednoramennou studii, kde bude pacientům podstupujícím dohled po léčbě HNSCC nabídnuto zařazení do studie ke kvantifikaci senzitivity, specificity, pozitivních a negativních prediktivních hodnot PET/CT 3 měsíce po léčbě radioterapií. Pacienti, kteří dokončili kurativní zamýšlenou radioterapii pro HNSCC v dutině ústní, hltanu nebo hrtanu a splňují kritéria pro zařazení, budou požádáni o účast ve studii.

Plán studie Přibližně 600 stovek pacientů bylo v roce 2020 ve východním Dánsku léčeno pro HNSCC (výroční zpráva DAHANCA; k dispozici pouze v dánštině www.DAHANCA.dk). Očekáváme proto, že 300-400 pacientů bude relevantními kandidáty pro tuto studii a 200-300 bude ročně přibývat po zahájení protokolu. Zařazení do studie nezdrží žádnou léčbu v případě recidivy. Obrázek 1 znázorňuje současné konvenční sledování a obrázek 2 znázorňuje sledování pacientů zařazených do studie. Změny oproti konvenčnímu sledování jsou označeny červeně.

Všem zahrnutým pacientům bude provedeno PET/CT tři měsíce po ukončení léčby. Pacienti s EQR nebo ICR podstoupí krční disekci.

PET/CT Snímky PET/CT budou prováděny v souladu s pokyny EANM. Interpretace PET/CT skenů ohledně N-místa bude provedena podle Deauvilleho skórovacího systému. Deauville spoléhá na vizuální kontrolu relativního rozdílu v metabolismu nádoru ve srovnání s okolní normální tkání a/nebo absorpcí pozadí v mediastinální krvi a játrech. Kritéria Deauville používají 5bodové škály, kde skóre 1 a 2 účinně představuje kompletní metabolickou odpověď. Deauvilleský skórovací systém je již znám a používán u pacientů s lymfomem a ve studii Zhong et al.

Mezi třemi zúčastněnými odděleními klinické fyziologie a nukleární medicíny v Rigshospitalet, Herlev a Køge bude zřízena centrální hodnotící komise. Snímky PET/CT budou posuzovány konzultanty na dvou zapojených odděleních a v případě nedostatku shody bude zapojeno třetí oddělení, aby byla zajištěna shoda alespoň dvou oddělení. Kromě výše uvedeného budou PET/CT skeny hodnoceny a popsány jako prováděné v klinické praxi.

Chirurgický zákrok Krční disekce bude provedena podle institucionální směrnice a předoperační vyšetření se provádí běžným způsobem, stejně jako pooperační sledování. Podezřelé lymfatické uzliny budou peroperačně označeny samostatně podle anatomického zaměření. Zbývající vzorek bude posouzen a označen podle specifikovaných příslušných úrovní krku.

Patologie Během histologického zpracování budou odstraněny všechny identifikované lymfatické uzliny a vyšetřeny HE-barvením, v případě potřeby doplněným o další imunohistochemická barviva, jak se to dělá při běžné diagnostice. Peroperačně označené lymfatické uzliny budou kontinuálně řezány a všechny řezy zality v parafínu. Patologicky pozitivní lymfatická uzlina je definována přítomností vitálních nádorových buněk.

Statistické úvahy Ve studii PET NECK mělo 47 z 270 (17 %) pacientů ve sledované skupině CR v primárním místě, ale ICR nebo EQR v N místě, a 19 pacientů (7 %) mělo ICR v T i N místě. V retrospektivních studiích v literatuře jsou počty pacientů s EQR nebo ICR vyšší a uvádějí se od 37–40 % u pacientů s HNSCC související s HPV až po 55 % u pacientů s HNSCC nesouvisející s HPV a 51 % v kohortě zahrnující pacienty s oběma souvisejícími s HPV a nesouvisející HNSCC. Jinými slovy, počty pacientů s CR, EQR a ICR se mezi různými studiemi značně liší.

První fáze Na základě nejednoznačných výsledků uvedených výše je prvním krokem v této dvoufázové studii 1) zjistit, kolik pacientů dosáhne CR, EQR a ICR na PET/CT provedeném tři měsíce po léčbě a 2) identifikovat skupinu EQR pacientů na zobrazení s nízkým rizikem patologicky životaschopného nádoru (<5 %).

Pokud jde o hodnocení statistické síly, vzorek o velikosti 160 dosahuje 80% síly k detekci rozdílu (P1-P0) 0,0550 pomocí jednostranného exaktního testu s cílovou hladinou významnosti < 0,0500 (skutečná hladina významnosti dosažená tímto test je 0,0305). Tyto výsledky předpokládají, že podíl populace podle nulové hypotézy (P0) je 0,0500.

Jinými slovy, vzorek 160 pacientů je potřebný k určení, že pacienti v této skupině mají méně než 10,5% riziko životaschopných nádorových buněk za předpokladu, že základní skutečné riziko je 5%. Za předpokladu 20% opotřebení nebo výpadku bychom měli navrhnout 200 pacientů podstupujících disekci KRKU. S 200-300 pacienty zahrnutými ročně a 20-50 % s EQR nebo ICR na základě literatury očekáváme, že 40-100 pacientů bude mít ročně provedenou disekci KRKU. Na základě tohoto předpokladu předpokládáme dokončení první etapy do dvou až tří let.

Toto je realistická úroveň pro trénování rizikového modelu v první fázi studie. Vzhledem k tomu, že modelem budou data vygenerovaná v této první fázi, je zapotřebí konfirmační fáze, kde se léčba nemění, ale model rizika je pevně stanoven pro validaci.

Zahrnuté proměnné budou zahrnovat informace o pacientovi, jako je kuřácká anamnéza a věk a klinické vyšetření včetně ultrazvuku a klinického hodnocení remise v místě T a N (kompletní remise nebo neúplná remise), stav p16, stadium UICC, dílčí místo a výsledky PET (CR EQR a IR). Viz níže podnadpis „Respektování fyzické a duševní integrity a soukromí subjektů“.

Roční průběžné analýzy Během první i druhé fáze bude provedena roční průběžná analýza, která bude předložena řídícímu výboru.

Fáze dva V konfirmační fázi budeme postupovat s odpovídajícím vzorkem a velikostí vzorku jako ve fázi jedna pro tvorbu modelu a validovat model pro predikci nízkého rizika (<5 %) patologicky životaschopných nádorových buněk prvního stádia. Kombinovaný soubor dat z prvního a druhého stupně bude použit k určení diagnostických vlastností zobrazování (pozitivní prediktivní hodnota a negativní prediktivní hodnota) za použití nejlepšího odborného úsudku.

Další fáze Další fáze budou považována za přizpůsobená nálezům z první a druhé fáze a nejdůležitějším zbývajícím klinickým otázkám a budou vedena jako sdílené rozhodování s pacienty na základě prediktivních hodnot stanovených ve fázi jedna a dvě. Budoucí fáze pomohou vyhnout se zbytečným operacím u pacientů s nízkým rizikem a zabrání odkládání záchranné léčby pomocí extra kontrolních skenů u pacientů s vysokým rizikem. Samostatné protokoly pro další fáze budou zaslány vědecké etické komisi ke schválení a nebudou zahájeny před schválením.

Řídící výbor Bude zřízen řídící výbor, který bude posuzovat roční průběžné analýzy. Kromě již zapojených vyšetřovatelů navrhujeme jednu osobu z každé ze zúčastněných institucí a oddělení.

Kritéria pro zařazení pacientů do projektu

• Informovaný souhlas
• Věk nad 18 let
• Dokončená kurativní léčba HNSCC dutiny ústní, nosohltanu, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu Kritéria vyloučení
• Odmítnutí pacienta
• Pacienti s klinickým N0 krku
• Pacienti, kteří měli před radioterapií disekci krku
• Pacienti, kteří jsou z jakéhokoli důvodu klinicky neoperovatelní

Vyšetřovatelé Capitol Region Oddělení otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku a audiologie, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel a Christian von Buchwald. Onkologická klinika, Sekce radioterapie, Rigshospitalet Ivan R Vogelius a Jeppe Fribourg Onkologické oddělení, Nemocnice Herlev Elo Verner Andersen Oddělení klinické fyziologie a nukleární medicíny, Rigshospitalet Barbara M Fischer a Danijela Dejanovic Oddělení klinické fyziologie a nukleární medicíny, Herlev Charlotte Birk Christensen oddělení patologie, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis region Zéland oddělení otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku, Køge Hospital Gitte Hvilsom Onkologické oddělení, Næstved Hospital Mohammad Farhadi Oddělení klinické fyziologie a nukleární medicíny, Køge Hospital Oriol Puig výsledky Výsledky pozitivní, negativní nebo neprůkazné budou publikovány v mezinárodních recenzovaných časopisech a předloženy na národní a mezinárodní konference.