Acompanhamento PET/CT para Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço (PET Follow)

Seguimento PET/CT para Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço A seguir é apresentado um protocolo prospectivo, denominado Acompanhamento PET/CT para Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço (PET Follow), incluindo pacientes que concluíram o tratamento radioterápico para células escamosas carcinoma de cabeça e pescoço (HNSCC).

Objetivo O objetivo deste estudo é investigar o desempenho diagnóstico de 18F-fluorodesoxi-D-glicose (FDG) Tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT) em pacientes com HNSCC após tratamento curativo pretendido.

Antecedentes Câncer de cabeça e pescoço O HNSCC é a neoplasia maligna mais frequente na região de cabeça e pescoço e origina-se do revestimento mucoso da cavidade oral, naso-, oro-, hipofaringe e laringe. O HNSCC é uma doença heterogênea em relação ao subsítio anatômico envolvido e ao prognóstico. Os pacientes com tumores relacionados ao vírus do papiloma humano (HPV) na orofaringe têm um bom prognóstico, enquanto os pacientes com tumores relacionados ao tabaco e ao álcool têm um prognóstico relativamente ruim. O tratamento envolve cirurgia e/ou radioterapia (RT) com ou sem quimioterapia concomitante, dependendo do estágio da doença e da sublocalização anatômica. Mesmo com o tratamento ideal, aproximadamente 40-50% dos pacientes apresentam recorrência após o tratamento e a maioria das recorrências ocorre dentro de 2 anos após o tratamento. A detecção precoce de uma possível recorrência é importante para permitir um possível tratamento de resgate precoce. Na Dinamarca, os pacientes são acompanhados de acordo com as diretrizes DAHANCA (www.dahanca.dk), com exame clínico 2, 6, 12, 18, 24 meses após o término do tratamento e depois anualmente até cinco anos após o término do tratamento. Embora o exame clínico de pacientes com HNSCC possa ser difícil, o acompanhamento de rotina com exames de imagem não é recomendado na Dinamarca, mas pode ser usado na suspeita clínica de recidiva. Especialmente o pescoço é difícil de avaliar clinicamente, e alguns centros implementaram exames de imagem de rotina 2-3 meses após o término do tratamento. No entanto, não há diretrizes consensuais sobre a modalidade de imagem, tempo ou como interpretar os resultados. Essa falta de consenso desafia o manejo dos pacientes após procedimentos de imagem com especificidade e sensibilidade incertas e variáveis. A Figura 1 abaixo mostra a atual gestão de acompanhamento na Dinamarca.

Imagem Tanto o tratamento cirúrgico quanto o radioterapêutico alteram a anatomia em pacientes com HNSCC, o que desafia tanto o exame clínico quanto a imagem anatômica convencional com TC e Ressonância Magnética (MRI). A imagem com FDG-PET é baseada na avaliação do metabolismo celular e, portanto, menos influenciada por alterações nas estruturas anatômicas e pode ser útil para distinguir entre alterações relacionadas ao tratamento e recorrência. Por outro lado, o aumento de FDG pode ser observado em tumor residual/recorrente, bem como em inflamação causada por radioterapia ou cirurgia recente. Anteriormente, o esvaziamento cervical planejado após RT era rotina em alguns países. Mas em um recente ensaio clínico randomizado (PET-NECK), a vigilância com PET/CT provou ser não inferior em comparação com o esvaziamento cervical planejado de rotina após o tratamento por RT. No estudo PET-NECK, os pacientes foram classificados em três categorias com base na avaliação PET/CT: 1) resposta incompleta (ICR); 2.) resposta equívoca (EQR) e 3.) resposta completa (CR). Ambos os pacientes com ICR e EQR foram submetidos a esvaziamento cervical e apenas os pacientes com CR continuaram com acompanhamento convencional no estudo PET-NECK. Com base no estudo PET-NECK, várias instituições mudaram o manejo de pacientes de esvaziamento cervical planejado para vigilância com PET/CT e esvaziamento cervical preservado apenas para pacientes com ICR ou EQR. No entanto, a gestão de acompanhamento mudou em alguns institutos além do estudo PET-NECK usando vigilância adicional para pacientes com ICR ou EQR, apesar da falta de evidência direta para validar a segurança desta abordagem. Esses institutos adotaram gradualmente uma abordagem mais conservadora, observar e esperar, usando vigilância PET/CT para pacientes com EQR e, em alguns casos, pacientes com ICR na avaliação PET/CT após o tratamento. Esses pacientes têm um PET/CT repetido 1-6 meses depois, em vez de esvaziamento imediato do pescoço. Essa mudança na prática diária é baseada na experiência institucional e em alguns estudos retrospectivos relatando que alguns pacientes podem ser poupados de esvaziamento cervical desnecessário. A abordagem observar e esperar é impulsionada principalmente por dois motivos. 1) O alto valor preditivo negativo da avaliação PET/TC pode identificar pacientes que podem ser poupados do esvaziamento cervical; E 2) O valor preditivo positivo mais baixo relatado em meta-análises levanta a preocupação de dissecção cervical desnecessária em pacientes que no PET/CT repetido são convertidos de EQR ou ICR para CR. Especialmente em pacientes com doenças relacionadas ao HPV que têm um prognóstico razoavelmente bom e tumores que parecem demorar mais para responder à RT. O esvaziamento cervical planejado após RT nunca foi o padrão de atendimento na Dinamarca e a avaliação pós-tratamento com imagem foi preservada para pacientes com suspeita clínica de recorrência. Como tal, o estudo PET-NECK, em princípio, não mudou as diretrizes de acompanhamento de rotina para pacientes HNSCC na Dinamarca. No entanto, também na Dinamarca, uma preocupação crescente com o tratamento excessivo de pacientes levou a uma abordagem mais conservadora usando PET/CT para vigilância e adotando gradualmente uma abordagem de observação e espera sem recomendações de consenso claras nem evidências que apoiem essa abordagem.

Existem duas preocupações principais com a estratégia de assistir e esperar, ambas com vários problemas e armadilhas em potencial. A primeira preocupação diz respeito à falta de diretrizes clínicas sobre quem, como e quando escanear. Não há acordo nem consenso sobre o momento das varreduras PET/CT subseqüentes e nenhuma padronização bem estabelecida sobre como interpretar as varreduras PET/CT. E não há evidências diretas que recomendem uma abordagem de observação e espera, o que levou a alguma ambiguidade em diferentes recomendações para o acompanhamento de pacientes com câncer de cabeça e pescoço. A segunda preocupação diz respeito às incertezas no desempenho diagnóstico em PET/CT. Há uma alta captação fisiológica de FDG na área de cabeça e pescoço que desafia a interpretação, especialmente após cirurgia ou radioterapia, e a correlação potencial entre a captação de FDG e células tumorais vitais é baixa e não bem compreendida.

Neste estudo, ambas as preocupações serão abordadas, investigando o desempenho diagnóstico de PET/CT no acompanhamento de pacientes tratados para HNSCC.

Mirar

Para atingir o objetivo do estudo, o seguinte objetivo específico (SA) será abordado:

-SA1: Investigue o desempenho diagnóstico da PET/CT em um ambiente pós-tratamento e calcule valores preditivos positivos e negativos.

Métodos Este é um estudo prospectivo de braço único em dois estágios em que pacientes submetidos a vigilância após o tratamento para HNSCC serão incluídos no estudo para quantificar a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos de PET/CT 3 meses após o tratamento de radioterapia. Os pacientes que concluíram a radioterapia curativa para HNSCC na cavidade oral, faringe ou laringe e atendem aos critérios de inclusão serão convidados a participar do estudo.

Plano de estudo Aproximadamente 600 pacientes foram tratados para HNSCC no leste da Dinamarca em 2020 (relatório anual DAHANCA; disponível apenas em dinamarquês www.DAHANCA.dk). Portanto, esperamos que 300-400 pacientes sejam candidatos relevantes para este estudo e 200-300 sejam acumulados anualmente após o início do protocolo. A inscrição no estudo não atrasará nenhum tratamento em caso de recorrência. A Figura 1 representa o acompanhamento convencional atual e a Figura 2 ilustra o acompanhamento dos pacientes incluídos no estudo. As alterações do acompanhamento convencional são marcadas em vermelho.

Todos os pacientes incluídos terão um PET/CT realizado três meses após o término do tratamento. Pacientes com EQR ou ICR serão submetidos a esvaziamento cervical.

PET/CT Os exames de PET/CT serão realizados de acordo com as diretrizes da EANM. A interpretação dos exames de PET/CT em relação ao N-site será realizada de acordo com o sistema de pontuação de Deauville. Deauville baseia-se na inspeção visual da diferença relativa no metabolismo do tumor em comparação com o tecido normal circundante e/ou absorção de fundo no pool sanguíneo mediastinal e no fígado. Os critérios de Deauville usam escalas de 5 pontos, onde os escores 1 e 2 representam efetivamente uma resposta metabólica completa. O sistema de pontuação de Deauville já é conhecido e utilizado em pacientes com linfoma e provou minimizar os resultados de varredura indeterminados no estudo de Zhong et al.

Um conselho de revisão central será estabelecido entre os três departamentos participantes de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear no Rigshospitalet, Herlev e Køge. Os exames de PET/CT serão avaliados por consultores em dois dos departamentos envolvidos e em caso de falta de consenso, o terceiro departamento será envolvido para garantir o consenso por pelo menos dois departamentos. Além disso, os exames de PET/CT serão avaliados e descritos como realizados na rotina clínica.

Cirurgia A dissecção do pescoço será realizada de acordo com as diretrizes institucionais e a avaliação pré-operatória é feita como rotina normal, assim como o acompanhamento pós-operatório. Os gânglios linfáticos suspeitos serão marcados separadamente de acordo com a orientação anatômica per-operatoriamente. A amostra restante será avaliada e marcada de acordo com os níveis específicos do pescoço envolvido.

Patologia Durante o processamento histológico, todos os gânglios linfáticos identificados serão removidos e examinados com coloração HE, complementada, se necessário, com outras colorações imuno-histoquímicas, conforme feito no diagnóstico de rotina. Os gânglios linfáticos marcados per-operatoriamente serão seccionados continuamente e todas as fatias embebidas em parafina. Um linfonodo patológico positivo é definido pela presença de células tumorais vitais.

Considerações estatísticas No estudo PET NECK, 47 dos 270 (17%) pacientes no grupo de vigilância apresentaram RC no local primário, mas ICR ou EQR no local N, e 19 pacientes (7%) apresentaram ICR nos locais T e N. Nos estudos retrospectivos na literatura, o número de pacientes com EQR ou ICR é maior e relatado de 37-40% em pacientes com HNSCC relacionado ao HPV a 55% em pacientes com HNSCC não relacionado ao HPV e 51% em uma coorte incluindo pacientes com ambos os tipos de HPV relacionados e HNSCC não relacionado. Em outras palavras, o número de pacientes com CR, EQR e ICR varia consideravelmente entre os diferentes estudos.

Estágio um Com base nos resultados ambíguos apresentados acima, o primeiro passo neste estudo de dois estágios é 1) investigar quantos pacientes atingirão CR, EQR e ICR em PET/CT realizados três meses após o tratamento e 2) identificar um grupo de pacientes EQR em exames de imagem com baixo risco de tumor patologicamente viável (<5%).

Em termos de avaliação de poder estatístico, um tamanho de amostra de 160 atinge 80% de poder para detectar uma diferença (P1-P0) de 0,0550 usando um teste exato unilateral com um nível de significância alvo de < 0,0500 (o nível de significância real alcançado por este teste é 0,0305). Esses resultados assumem que a proporção populacional sob a hipótese nula (P0) é 0,0500.

Em outras palavras, uma amostra de 160 pacientes é necessária para determinar que os pacientes desse grupo têm menos de 10,5% de risco de células tumorais viáveis, assumindo que o verdadeiro risco subjacente é de 5%. Assumindo 20% de atrito ou abandono, devemos projetar para 200 pacientes submetidos a dissecção do NECK. Com 200-300 pacientes incluídos anualmente e 20-50% com EQR ou ICR com base na literatura, esperamos que 40-100 pacientes tenham uma dissecção NECK realizada anualmente. Com base nessa premissa, esperamos concluir a primeira etapa dentro de dois a três anos.

Este é um nível realista para treinar um modelo de risco na primeira etapa do estudo. Porém, como o modelo será de dados gerados nesta primeira etapa, há a necessidade de uma etapa confirmatória onde o tratamento permanece inalterado, mas o modelo de risco é fixado para validação.

As variáveis ​​incluídas incluirão informações do paciente, como histórico de tabagismo e idade e exame clínico, incluindo ultrassom e avaliação clínica de remissão no local T e N (remissão completa ou remissão incompleta), status p16, estágio UICC, sublocal e resultados PET (CR , EQR e IV). Veja abaixo o subtítulo "Respeito pela integridade física e mental e privacidade dos sujeitos".

Análises interinas anuais Durante o estágio um e o estágio dois, uma análise interina anual será conduzida e apresentada ao comitê gestor.

Estágio dois No estágio confirmatório, prosseguiremos com uma amostra e tamanho de amostra correspondentes como no estágio um para a construção do modelo e validaremos o modelo para prever um baixo risco (<5%) de células tumorais viáveis ​​patológicas do estágio um. O conjunto de dados combinados do estágio um e do estágio dois será usado para determinar as propriedades diagnósticas da imagem (valor preditivo positivo e valor preditivo negativo) usando o melhor julgamento de especialistas.

Etapas adicionais As etapas adicionais serão consideradas adaptadas aos achados da fase um e dois e as questões clínicas mais importantes restantes e serão conduzidas como uma tomada de decisão compartilhada com os pacientes com base nos valores preditivos estabelecidos na fase um e dois. As etapas futuras ajudarão a evitar operações desnecessárias em pacientes de baixo risco e evitar o atraso no tratamento de resgate com exames de controle extra em pacientes de alto risco. Protocolos separados para etapas posteriores serão encaminhados ao comitê de ética científica para aprovação e não serão iniciados antes da aprovação.

Comitê de direção Um comitê de direção será estabelecido para avaliar as análises intermediárias anuais. Além dos investigadores já envolvidos, propomos uma pessoa de cada uma das instituições e departamentos participantes.

Critérios de inclusão para os pacientes do projeto

• Consentimento informado
• Idade acima de 18
• Tratamento curativo concluído para HNSCC da cavidade oral, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe ou laringe Critérios de exclusão
• Recusa do paciente
• Pacientes com pescoço clínico N0
• Pacientes que tiveram esvaziamento cervical antes da radioterapia
• Pacientes clinicamente inoperáveis ​​por qualquer motivo

Investigadores Capitol Region Departamento de Otorrinolaringologia, Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Audiologia, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel e Christian von Buchwald. Departamento de Oncologia, Seção de Radioterapia, Rigshospitalet Ivan R Vogelius e Jeppe Fribourg Departamento de Oncologia, Herlev Hospital Elo Verner Andersen Departamento de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear, Rigshospitalet Barbara M Fischer e Danijela Dejanovic Departamento de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear, Herlev Charlotte Birk Christensen Departamento de Patologia, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Zealand Departamento de Otorrinolaringologia, Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Køge Hospital Gitte Hvilsom Departamento de Oncologia, Næstved Hospital Mohammad Farhadi Departamento de Fisiologia Clínica e Medicina Nuclear, Køge Hospital Oriol Puig Calvo Divulgação dos resultados Os resultados se positivos, negativos ou inconclusivos serão publicados em periódicos internacionais revisados ​​por pares e submetidos a conferências nacionais e internacionais.