PET/CT-oppfølging for plateepitelkarsinom i hode og nakke (PET Follow)

PET/CT-oppfølging for plateepitelkarsinom i hode og hals Det følgende er en presentasjon av en prospektiv protokoll, kalt PET/CT-oppfølging for plateepitelkarsinom i hode og hals (PET-følge), inkludert pasienter som har fullført strålebehandling for plateepitelkarsinom. karsinom i hode og nakke (HNSCC).

Formål Formålet med denne studien er å undersøke den diagnostiske ytelsen til 18F-fluorodeoksy-D-glukose (FDG) Positron Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT) hos pasienter med HNSCC etter kurativ tiltenkt behandling.

Bakgrunn Hode- og halskreft HNSCC er den hyppigste maligniteten i hode- og nakkeområdet og oppstår fra slimhinnen i munnhulen, naso-, oro-, hypo-pharynx og larynx. HNSCC er en heterogen sykdom med hensyn til involvert anatomisk subsite og prognose. Pasienter med humant papillomavirus (HPV) relaterte svulster i orofarynx har en god prognose, mens pasienter med tobakks- og alkoholrelaterte svulster har en relativt dårlig prognose. Behandling innebærer kirurgi og/eller strålebehandling (RT) med eller uten samtidig kjemoterapi avhengig av sykdomsstadium og anatomisk sublokasjon. Selv med optimal behandling opplever ca. 40-50 % av pasientene residiv etter behandling og de fleste tilbakefall skjer innen 2 år etter behandling. Tidlig oppdagelse av mulig residiv er viktig for å muliggjøre mulig bergingsbehandling tidlig. I Danmark følges pasienter opp i henhold til DAHANCAs retningslinjer (www.dahanca.dk), med klinisk undersøkelse 2, 6, 12, 18, 24 måneder etter avsluttet behandling og deretter årlig til fem år etter avsluttet behandling. Selv om klinisk undersøkelse av HNSCC-pasienter kan være vanskelig, anbefales ikke rutinemessig oppfølging med bildediagnostikk i Danmark, men kan brukes ved klinisk mistanke om tilbakefall. Spesielt nakken er vanskelig å vurdere klinisk, og noen sentre har iverksatt rutinemessig bildediagnostikk 2-3 måneder etter avsluttet behandling. Det er imidlertid ingen konsensusretningslinjer angående bildemodalitet, timing eller hvordan resultatene skal tolkes. Denne mangelen på konsensus utfordrer håndteringen av pasientene som følger bildediagnostiske prosedyrer med usikker og varierende spesifisitet og sensitivitet. Figur 1 nedenfor viser dagens oppfølgingsledelse i Danmark.

Bildediagnostikk Både kirurgisk og radioterapeutisk behandling endrer anatomien hos HNSCC-pasienter som utfordrer både klinisk undersøkelse og konvensjonell anatomisk avbildning med CT og Magnetic Resonance Imaging (MRI). Bildediagnostikk med FDG-PET er basert på vurdering av cellulær metabolisme og dermed mindre påvirket av endringer i anatomiske strukturer og kan være av verdi for å skille mellom behandlingsrelaterte endringer og tilbakefall. På den annen side kan økt FDG sees ved gjenværende/residiverende svulst samt ved betennelse forårsaket av strålebehandling eller nylig kirurgi. Tidligere har planlagt nakkedisseksjon etter RT vært rutine i enkelte land. Men i en nylig klinisk randomisert studie (PET-HALS) viste overvåking med PET/CT seg ikke-inferiør sammenlignet med rutinemessig planlagt nakkedisseksjon etter RT-behandling. I PET-NECK-studien ble pasienter klassifisert i tre kategorier basert på PET/CT-vurderingen som følger: 1) ufullstendig respons (ICR); 2.) tvetydig respons (EQR) og 3.) komplett respons (CR). Både pasienter med ICR og EQR gjennomgikk nakkedisseksjon og kun pasienter med CR fortsatte med konvensjonell oppfølging i PET-NECK-studien. Basert på PET-NECK-studien har flere institusjoner endret behandling av pasienter fra planlagt nakkedisseksjon til overvåking med PET/CT og bevart nakkedisseksjon kun for pasienter med ICR eller EQR. Imidlertid har oppfølgingsbehandlingen i noen institutter endret seg utover PET-NECK-studien ved å bruke ytterligere overvåking for pasienter med ICR eller EQR, til tross for mangel på direkte bevis for å validere sikkerheten til denne tilnærmingen. Disse instituttene har gradvis tatt i bruk en mer konservativ, se og vent, tilnærming ved bruk av PET/CT-overvåking for pasienter med EQR og i noen tilfeller pasienter med ICR på evalueringen PET/CT etter behandling. Disse pasientene har en gjentatt PET/CT-skanning 1-6 måneder senere i stedet for umiddelbar nakkedisseksjon. Denne endringen i daglig praksis er basert på institusjonell erfaring og noen få retrospektive studier som rapporterer at noen pasienter kan bli skånet for unødvendig nakkedisseksjon. Tilnærmingen til å se og vente er hovedsakelig drevet av to årsaker. 1) Den høye negative prediktive verdien av evalueringen PET/CT-skanning kan identifisere pasienter som kan bli skånet for nakkedisseksjon; Og 2) Den lavere positive prediktive verdien rapportert i metaanalyser gir bekymring for unødvendig nakkedisseksjon hos pasienter som på gjentatt PET/CT er konvertert fra EQR eller ICR til CR. Spesielt hos pasienter med HPV-relatert sykdom som har en ganske god prognose og svulster som ser ut til å ta lengre tid å svare på RT. Planlagt nakkedisseksjon etter RT har aldri vært standard i Danmark, og etterbehandlingsevaluering med bildediagnostikk er bevart for pasienter med klinisk mistanke om residiv. Som sådan har PET-NECK-studien i hovedsak ikke endret de rutinemessige oppfølgingsretningslinjene for HNSCC-pasienter i Danmark. Men også i Danmark har en økende bekymring for overbehandling av pasienter ført til en mer konservativ tilnærming ved bruk av PET/CT-skanninger for overvåking og gradvis innføring av en vakt og vent-tilnærming uten klare konsensusanbefalinger eller bevis som støtter denne tilnærmingen.

Det er to hovedproblemer med klokke- og ventestrategien, begge med flere potensielle problemer og fallgruver. Den første bekymringen gjelder mangelen på kliniske retningslinjer for hvem, hvordan og når man skal skanne. Det er ingen enighet eller konsensus om tidspunktet for de påfølgende PET/CT-skanningene, og ingen veletablert standardisering om hvordan PET/CT-skanningen skal tolkes. Og det er ingen direkte bevis som anbefaler en vakt og vent-tilnærming, noe som har ført til en viss uklarhet i ulike anbefalinger for oppfølgingsbehandling for HNSCC-pasienter. Den andre bekymringen er knyttet til usikkerheten i den diagnostiske ytelsen ved PET/CT. Det er et høyt fysiologisk FDG-opptak i hode- og nakkeområdet som utfordrer tolkningen, spesielt etter operasjon eller strålebehandling, og den potensielle korrelasjonen mellom FDG-opptak og vitale tumorceller er lav og ikke godt forstått.

I denne studien vil begge bekymringene bli adressert ved å undersøke den diagnostiske ytelsen til PET/CT-skanninger i oppfølgingsbehandlingen av pasienter behandlet for HNSCC.

Mål

For å oppnå formålet med studien vil følgende spesifikke mål (SA) bli adressert:

-SA1: Undersøk den diagnostiske ytelsen til PET/CT-skanning i en etterbehandlingsinnstilling og beregn positive og negative prediktive verdier.

Metoder Dette er en prospektiv to-trinns enkeltarmsstudie hvor pasienter som gjennomgår overvåking etter behandling for HNSCC vil bli tilbudt inkludering i studien for å kvantifisere sensitivitet, spesifisitet, positive og negative prediktive verdier av PET/CT 3 måneder etter strålebehandling. Pasienter som har fullført kurativ tiltenkt strålebehandling for HNSCC i munnhulen, svelget eller strupehodet og oppfyller inklusjonskriteriene vil bli bedt om å delta i studien.

Studieplan Omtrent 600 hundre pasienter ble behandlet for HNSCC i det østlige Danmark i 2020 (DAHANCA årsrapport; kun tilgjengelig på dansk www.DAHANCA.dk). Vi forventer derfor at 300-400 pasienter vil være relevante kandidater for denne studien og at 200-300 påløper årlig etter igangsetting av protokollen. Påmeldingen i studien vil ikke forsinke noen behandling ved tilbakefall. Figur 1 viser dagens konvensjonelle oppfølging og figur 2 illustrerer oppfølgingen for pasientene som er inkludert i studien. Endringer fra konvensjonell oppfølging er markert med rødt.

Alle inkluderte pasienter vil få utført en PET/CT tre måneder etter avsluttet behandling. Pasienter med EQR eller ICR vil gjennomgå nakkedisseksjon.

PET/CT PET/CT-skanningen vil bli utført i henhold til EANMs retningslinjer. Tolkningen av PET/CT-skanningene angående N-sted vil bli utført i henhold til Deauvilles scoringssystem. Deauville er avhengig av visuell inspeksjon av den relative forskjellen i tumormetabolisme sammenlignet med omgivende normalt vev og/eller bakgrunnsopptak i mediastinal blodbasseng og lever. Deauville-kriteriene bruker 5-punkts skalaer, hvor skår 1 og 2 effektivt representerer en fullstendig metabolsk respons. Deauville-scoringssystemet er allerede kjent og brukt hos lymfompasienter og viste seg å minimere ubestemte skanningsresultater i studien av Zhong et al.

Det skal opprettes en sentral vurderingsnemnd mellom de tre deltakende avdelingene for klinisk fysiologi og nukleærmedisin ved Rigshospitalet, Herlev og Køge. PET/CT-skanningen vil bli vurdert av konsulenter ved to av de involverte avdelingene og ved manglende konsensus vil tredje avdeling bli involvert for å sikre konsensus ved minst to avdelinger. I tillegg vil PET/CT-skanningen bli vurdert og beskrevet som utført i klinisk rutine.

Kirurgi Nakkedisseksjonen vil bli utført i henhold til institusjonelle retningslinjer, og den preoperative oppfølgingen gjøres som i normal rutine, i likhet med den postoperative oppfølgingen. Mistenkelige lymfeknuter vil merkes separat i henhold til anatomisk orientering per-operativt. De resterende prøvene vil bli vurdert og merket i henhold til spesifiserte involverte nakkenivåer.

Patologi Under den histologiske behandlingen vil alle identifiserte lymfeknuter bli fjernet og undersøkt med HE-farging, supplert om nødvendig med andre immunhistokjemiske farginger som gjort i rutinemessige diagnostiske omgivelser. De per-operativt merkede lymfeknutene vil bli seksjonert kontinuerlig og alle skiver innebygd i parafin. En patologisk positiv lymfeknute er definert ved tilstedeværelse av vitale tumorceller.

Statistiske betraktninger I PET NECK-studien hadde 47 av de 270 (17 %) pasientene i overvåkingsgruppen CR på primærstedet, men ICR eller EQR på N-stedet, og 19 pasienter (7 %) hadde ICR i både T- og N-stedet. I de retrospektive studiene i litteraturen er antallet pasienter med EQR eller ICR høyere og rapportert fra 37-40 % hos pasienter med HPV-relatert HNSCC til 55 % hos pasienter med HPV-urelatert HNSCC og 51 % i en kohort inkludert pasienter med begge HPV-relaterte og urelatert HNSCC. Antallet pasienter med CR, EQR og ICR varierer med andre ord betydelig mellom de ulike studiene.

Trinn én Basert på de tvetydige resultatene presentert ovenfor, er det første trinnet i denne to-trinns studien 1) å undersøke hvor mange pasienter som vil oppnå CR, EQR og ICR på PET/CT utført tre måneder etter behandling og 2) å identifisere en gruppe av EQR-pasienter på bildediagnostikk med lav risiko for patologisk levedyktig svulst (<5 %).

Når det gjelder statistisk effektvurdering, oppnår en prøvestørrelse på 160 80 % effekt for å oppdage en forskjell (P1-P0) på 0,0550 ved å bruke en ensidig eksakt test med et målsignifikansnivå på < 0,0500 (Det faktiske signifikansnivået oppnådd med dette test er 0,0305). Disse resultatene antar at populasjonsandelen under nullhypotesen (P0) er 0,0500.

Det kreves med andre ord et utvalg på 160 pasienter for å fastslå at pasientene i den gruppen har mindre enn 10,5 % risiko for levedyktige tumorceller, forutsatt at den underliggende sanne risikoen er 5 %. Forutsatt 20 % avgang eller frafall, bør vi designe for 200 pasienter som gjennomgår nakkedisseksjon. Med 200-300 pasienter inkludert årlig og 20-50 % med EQR eller ICR basert på litteraturen, forventer vi at 40-100 pasienter vil få utført en NAKKE-disseksjon årlig. Basert på denne forutsetningen forventer vi å fullføre den første fasen innen to til tre år.

Dette er et realistisk nivå for opplæring av en risikomodell i første fase av studien. Men gitt at modellen vil være data generert i denne første fasen, er det behov for et bekreftende stadium hvor behandlingen er uendret, men risikomodellen er fast for validering.

De inkluderte variablene vil inkludere pasientinformasjon som røykehistorie og alder og klinisk undersøkelse inkludert ultralyd og klinisk vurdering av remisjon ved T- og N-sted (fullstendig remisjon eller ufullstendig remisjon), p16-status, UICC-stadium, subsite og PET-resultater (CR , EQR og IR). Se under overskriften "Respekt for forsøkspersonenes fysiske og mentale integritet og privatliv".

Årlige interimsanalyser Både under trinn én og fase to vil det bli gjennomført en årlig delanalyse som presenteres for styringsgruppen.

Trinn to I det bekreftende stadiet vil vi fortsette med en tilsvarende prøve og prøvestørrelse som i trinn én for modellbygging og validere modellen for å forutsi lav risiko (<5%) for patologisk levedyktige tumorceller i stadium én. Det kombinerte datasettet av trinn én og trinn to vil bli brukt til å bestemme de diagnostiske egenskapene til bildebehandling (positiv prediktiv verdi og negativ prediktiv verdi) ved å bruke beste ekspertvurdering.

Videre stadier Ytterligere stadier vil bli vurdert tilpasset funnene fra fase én og to og de viktigste kliniske spørsmålene som gjenstår, og vil bli gjennomført som felles beslutningstaking med pasientene basert på de prediktive verdiene etablert fra fase én og to. De fremtidige stadiene vil hjelpe til med å unngå unødvendige operasjoner hos pasienter med lav risiko og unngå å utsette bergingsbehandling med ekstra kontrollskanninger hos pasienter med høy risiko. Egne protokoller for videre stadier vil bli sendt til vitenskapsetisk komité for godkjenning og vil ikke bli igangsatt før godkjenning.

Styringskomité Det skal opprettes en styringskomité for å vurdere de årlige interimsanalysene. Foruten de allerede involverte etterforskerne foreslår vi én person fra hver av de deltakende institusjonene og avdelingene.

Inklusjonskriterier for prosjektpasientene

• Informert samtykke
• Alder over 18
• Fullført kurativ behandling for HNSCC i munnhulen, nasopharynx, orofarynx, hypopharynx eller larynx Eksklusjonskriterier
• Pasient avslag
• Pasienter med klinisk N0-hals
• Pasienter som hadde nakkedisseksjoner før strålebehandling
• Pasienter som er klinisk inoperable av en eller annen grunn

Etterforskere Region Hovedstadsavdelingen Øre- og halsavdeling, hode- og halskirurgi og audiologi, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel og Christian von Buchwald. Onkologisk avdeling, Seksjon for strålebehandling, Rigshospitalet Ivan R Vogelius og Jeppe Friborg Onkologisk avdeling, Herlev sykehus Elo Verner Andersen Klinisk fysiologi og nukleærmedisinsk avdeling, Rigshospitalet Barbara M Fischer og Danijela Dejanovic Avdeling for klinisk fysiologi og nukleærmedisin, Herlev Charlotte Birk Christensen Patologisk avdeling, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Sjælland Otorhinolaryngologisk avdeling, hode- og halskirurgi, Køge sykehus Gitte Hvilsom Onkologisk avdeling, Næstved sykehus Mohammad Farhadi avdeling for klinisk fysiologi og nukleærmedisin, Køge sykehus Oriol Puig Calvo Resultatformidling. positive, negative eller inkonklusive vil bli publisert i internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter og sendt til nasjonale og internasjonale konferanser.