Badanie PET/CT w przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (PET Follow)

Badanie kontrolne PET/CT w przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi Poniżej przedstawiono prospektywny protokół o nazwie Badanie kontrolne PET/CT w przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (PET Follow), w tym pacjentów, którzy ukończyli radioterapię z powodu raka płaskonabłonkowego raka głowy i szyi (HNSCC).

Cel Celem pracy jest ocena skuteczności diagnostycznej pozytronowej tomografii emisyjnej/tomografii komputerowej (PET/CT) z użyciem 18F-fluorodeoksy-D-glukozy (FDG) u pacjentów z HNSCC po zamierzonym leczeniu.

Wstęp Rak głowy i szyi HNSCC jest najczęstszym nowotworem złośliwym okolicy głowy i szyi, wywodzącym się z błony śluzowej jamy ustnej, nosogardzieli, gardła dolnego i krtani. HNSCC jest chorobą heterogenną pod względem zajętego miejsca anatomicznego i rokowania. Pacjenci z guzami jamy ustnej i gardła związanymi z wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) mają dobre rokowanie, podczas gdy pacjenci z nowotworami związanymi z tytoniem i alkoholem mają stosunkowo złe rokowanie. Leczenie obejmuje operację i/lub radioterapię (RT) z towarzyszącą chemioterapią lub bez, w zależności od stopnia zaawansowania choroby i sublokacji anatomicznej. Nawet przy optymalnym leczeniu około 40-50% pacjentów doświadcza nawrotu po leczeniu, a większość nawrotów występuje w ciągu 2 lat po leczeniu. Wczesne wykrycie możliwego nawrotu jest ważne, aby umożliwić wczesne podjęcie ewentualnego leczenia ratunkowego. W Danii pacjenci są objęci obserwacją, zgodnie z wytycznymi DAHANCA (www.dahanca.dk), z badaniem klinicznym 2, 6, 12, 18, 24 miesięcy po zakończeniu leczenia, a następnie corocznie do 5 lat po zakończeniu leczenia. Chociaż badanie kliniczne pacjentów z HNSCC może być trudne, rutynowa kontrola obrazowa nie jest zalecana w Danii, ale może być stosowana w przypadku klinicznego podejrzenia nawrotu. Szczególnie szyja jest trudna do oceny klinicznej, a niektóre ośrodki wdrożyły rutynowe badania obrazowe 2-3 miesiące po zakończeniu leczenia. Nie ma jednak jednomyślnych wytycznych dotyczących sposobu obrazowania, czasu ani sposobu interpretacji wyników. Ten brak konsensusu stanowi wyzwanie dla postępowania z pacjentami po procedurach obrazowania o niepewnej i zmiennej specyficzności i czułości. Rysunek 1 poniżej przedstawia obecne zarządzanie działaniami następczymi w Danii.

Obrazowanie Zarówno leczenie chirurgiczne, jak i radioterapia zmieniają anatomię pacjentów z HNSCC, co stanowi wyzwanie zarówno dla badania klinicznego, jak i konwencjonalnego obrazowania anatomicznego za pomocą tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego (MRI). Obrazowanie za pomocą FDG-PET opiera się na ocenie metabolizmu komórkowego, a zatem jest mniej podatne na zmiany w strukturach anatomicznych i może być przydatne w rozróżnianiu zmian związanych z leczeniem od nawrotów. Z drugiej strony, zwiększone FDG można zaobserwować w guzie resztkowym/nawrotowym, jak również w stanach zapalnych spowodowanych radioterapią lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym. Wcześniej w niektórych krajach planowa dysekcja szyi po radioterapii była rutynowa. Jednak w niedawnym randomizowanym badaniu klinicznym (PET-NECK) obserwacja za pomocą PET/CT okazała się nie gorsza niż rutynowa planowana preparacja szyi po leczeniu radioterapią. W badaniu PET-NECK pacjentów podzielono na trzy kategorie na podstawie oceny PET/CT: 1) odpowiedź niepełna (ICR); 2.) odpowiedź niejednoznaczna (EQR) i 3.) odpowiedź całkowita (CR). Obaj pacjenci z ICR i EQR zostali poddani sekcji szyi i tylko pacjenci z CR kontynuowali konwencjonalną obserwację w badaniu PET-NECK. W oparciu o badanie PET-NECK kilka instytucji zmieniło sposób postępowania z pacjentami z planowego wycięcia szyi na nadzór za pomocą PET/CT i zachowaną wycięcie szyi tylko dla pacjentów z ICR lub EQR. Jednak postępowanie kontrolne w niektórych instytutach uległo zmianie poza badaniem PET-NECK, polegającym na dalszym nadzorze pacjentów z ICR lub EQR, pomimo braku bezpośrednich dowodów potwierdzających bezpieczeństwo tego podejścia. Instytuty te stopniowo przyjęły bardziej konserwatywne podejście polegające na obserwowaniu i czekaniu, stosując obserwację PET/CT pacjentów z EQR, aw niektórych przypadkach pacjentów z ICR w ocenie PET/CT po leczeniu. Pacjenci ci mają powtórne badanie PET/CT 1-6 miesięcy później zamiast natychmiastowego rozwarstwienia szyi. Ta zmiana w codziennej praktyce opiera się na doświadczeniu instytucjonalnym i kilku badaniach retrospektywnych, z których wynika, że ​​niektórym pacjentom można oszczędzić niepotrzebnego cięcia szyi. Podejście „obserwuj i czekaj” wynika głównie z dwóch powodów. 1) Wysoka ujemna wartość predykcyjna ewaluacyjnego badania PET/CT pozwala zidentyfikować pacjentów, którym można oszczędzić rozwarstwienia szyi; 2) Niższa dodatnia wartość predykcyjna zgłaszana w metaanalizach budzi obawy dotyczące niepotrzebnego rozwarstwienia szyi u pacjentów, u których w powtórnym badaniu PET/CT następuje konwersja z EQR lub ICR do CR. Szczególnie u pacjentów z chorobą związaną z HPV, u których rokowania są dość dobre, a guzy, u których odpowiedź na RT wydaje się trwać dłużej. Planowe wycięcie szyi po RT nigdy nie było standardem opieki w Danii, a ocena po leczeniu za pomocą obrazowania została zachowana dla pacjentów z klinicznym podejrzeniem nawrotu. W związku z tym badanie PET-NECK zasadniczo nie zmieniło wytycznych dotyczących rutynowej obserwacji pacjentów z HNSCC w Danii. Jednak również w Danii rosnąca obawa przed nadmiernym leczeniem pacjentów doprowadziła do bardziej konserwatywnego podejścia polegającego na stosowaniu skanów PET/CT do nadzoru i stopniowego przyjmowania podejścia „obserwuj i czekaj” bez jednoznacznych zaleceń ani dowodów potwierdzających to podejście.

Ze strategią „obserwuj i czekaj” wiążą się dwa główne problemy, które wiążą się z kilkoma potencjalnymi problemami i pułapkami. Pierwsza obawa dotyczy braku wytycznych klinicznych dotyczących tego, kto, jak i kiedy skanować. Nie ma zgody ani konsensusu co do czasu wykonywania kolejnych skanów PET/CT ani ugruntowanej standaryzacji co do sposobu interpretacji skanów PET/CT. Nie ma też bezpośrednich dowodów zalecających obserwację i oczekiwanie, co doprowadziło do pewnych niejasności w różnych zaleceniach dotyczących dalszego postępowania u pacjentów z HNSCC. Druga obawa związana jest z niepewnością wyników diagnostycznych w badaniu PET/CT. Występuje wysoki fizjologiczny wychwyt FDG w okolicy głowy i szyi, co stanowi wyzwanie dla interpretacji, zwłaszcza po operacji lub radioterapii, a potencjalna korelacja między wychwytem FDG a żywymi komórkami nowotworowymi jest niska i nie jest dobrze poznana.

W tym badaniu oba problemy zostaną rozwiązane poprzez zbadanie skuteczności diagnostycznej skanów PET/CT w leczeniu kontrolnym pacjentów leczonych z powodu HNSCC.

Cel

Aby osiągnąć cel badania, zostanie uwzględniony następujący cel szczegółowy (SA):

-SA1: Zbadaj wydajność diagnostyczną skanowania PET/CT w warunkach po leczeniu i oblicz dodatnie i ujemne wartości predykcyjne.

Metody Jest to prospektywne, dwuetapowe jednoramienne badanie, w którym pacjentom poddawanym obserwacji po leczeniu HNSCC zostanie zaproponowana włączenie do badania w celu ilościowego określenia czułości, swoistości, pozytywnych i negatywnych wartości predykcyjnych PET/CT 3 miesiące po leczeniu radioterapią. Pacjenci, którzy przeszli zamierzoną radioterapię leczniczą z powodu HNSCC w obrębie jamy ustnej, gardła lub krtani i spełniają kryteria włączenia do badania, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu.

Plan badania Około 600 setek pacjentów leczono z powodu HNSCC we wschodniej Danii w 2020 r. (raport roczny DAHANCA; dostępny tylko w języku duńskim www.DAHANCA.dk). Dlatego spodziewamy się, że 300-400 pacjentów będzie odpowiednimi kandydatami do tego badania, a 200-300 będzie naliczanych rocznie po rozpoczęciu protokołu. Włączenie do badania nie opóźni leczenia w przypadku nawrotu choroby. Rycina 1 przedstawia bieżącą konwencjonalną obserwację, a rycina 2 ilustruje obserwację pacjentów włączonych do badania. Zmiany od konwencjonalnej obserwacji są zaznaczone na czerwono.

Wszyscy włączeni pacjenci będą mieli wykonane badanie PET/CT trzy miesiące po zakończeniu leczenia. Pacjenci z EQR lub ICR zostaną poddani sekcji szyi.

PET/CT Skany PET/CT będą wykonywane zgodnie z wytycznymi EANM. Interpretacja skanów PET/CT pod kątem miejsca N zostanie przeprowadzona zgodnie z systemem punktacji Deauville. Deauville opiera się na wizualnej ocenie względnej różnicy w metabolizmie guza w porównaniu z otaczającą normalną tkanką i/lub wychwytem tła w puli krwi śródpiersia i wątrobie. Kryteria Deauville wykorzystują 5-punktową skalę, gdzie wyniki 1 i 2 skutecznie reprezentują pełną odpowiedź metaboliczną. System oceny Deauville jest już znany i stosowany u pacjentów z chłoniakiem i udowodniono, że minimalizuje nieokreślone wyniki skanowania w badaniu przeprowadzonym przez Zhong i in.

Centralna komisja rewizyjna zostanie utworzona między trzema uczestniczącymi wydziałami Fizjologii Klinicznej i Medycyny Nuklearnej w Rigshospitalet, Herlev i Køge. Skany PET/CT będą oceniane przez konsultantów z dwóch zaangażowanych oddziałów, aw przypadku braku konsensusu zaangażowany będzie trzeci oddział, aby zapewnić konsensus co najmniej dwóch oddziałów. Oprócz powyższego skany PET/CT zostaną ocenione i opisane jako wykonane w rutynowej praktyce klinicznej.

Chirurgia Sekcja szyi zostanie przeprowadzona zgodnie z wytycznymi instytucji, a badania przedoperacyjne zostaną przeprowadzone tak, jak w ramach normalnej rutyny, podobnie jak kontrola pooperacyjna. Podejrzane węzły chłonne zostaną zaznaczone oddzielnie, zgodnie z orientacją anatomiczną w okresie okołooperacyjnym. Pozostała próbka zostanie oceniona i oznaczona zgodnie z określonymi zajętymi poziomami szyi.

Patologia Podczas przetwarzania histologicznego wszystkie zidentyfikowane węzły chłonne zostaną usunięte i zbadane za pomocą barwienia HE, w razie potrzeby uzupełnione innymi barwieniami immunohistochemicznymi, jak to ma miejsce w rutynowych warunkach diagnostycznych. Węzły chłonne oznaczone okołooperacyjnie będą cięte w sposób ciągły i wszystkie skrawki zatapiane w parafinie. Patologicznie dodatni węzeł chłonny definiuje się jako obecność żywotnych komórek nowotworowych.

Aspekty statystyczne W badaniu PET NECK 47 z 270 (17%) pacjentów w grupie kontrolnej miało CR w miejscu pierwotnym, ale ICR lub EQR ​​w miejscu N, a 19 pacjentów (7%) miało ICR zarówno w miejscu T, jak i N. W retrospektywnych badaniach literaturowych liczba pacjentów z EQR lub ICR była większa i wynosiła od 37-40% u pacjentów z HNSCC związanym z HPV do 55% u pacjentów z HNSCC niezwiązanym z HPV i 51% w kohorcie obejmującej pacjentów z HNSCC związanym z HPV i niepowiązany HNSCC. Innymi słowy, liczba pacjentów z CR, EQR i ICR znacznie się różni w różnych badaniach.

Etap pierwszy W oparciu o niejednoznaczne wyniki przedstawione powyżej, pierwszym krokiem w tym dwuetapowym badaniu jest 1) zbadanie, ilu pacjentów osiągnie CR, EQR i ICR na badaniu PET/CT wykonanym trzy miesiące po leczeniu oraz 2) określenie grupy pacjentów z EQR w obrazowaniu z niskim ryzykiem patologicznie żywego guza (<5%).

Jeśli chodzi o ocenę mocy statystycznej, próba o wielkości 160 osiąga 80% mocy do wykrycia różnicy (P1-P0) wynoszącej 0,0550 przy użyciu jednostronnego dokładnego testu z docelowym poziomem istotności < 0,0500 (Rzeczywisty poziom istotności osiągnięty przez ten test wynosi 0,0305). Wyniki te zakładają, że odsetek populacji w ramach hipotezy zerowej (P0) wynosi 0,0500.

Innymi słowy, wymagana jest próba 160 pacjentów, aby określić, że pacjenci w tej grupie mają mniej niż 10,5% ryzyka żywych komórek nowotworowych, zakładając, że prawdziwe ryzyko wynosi 5%. Zakładając 20% atrycję lub rezygnację, powinniśmy zaprojektować dla 200 pacjentów poddawanych rozwarstwieniu SZYI. Biorąc pod uwagę 200-300 pacjentów rocznie i 20-50% z EQR lub ICR na podstawie literatury, spodziewamy się, że 40-100 pacjentów będzie poddawanych preparacji SZYI rocznie. Przy takim założeniu spodziewamy się zakończenia pierwszego etapu w ciągu 2-3 lat.

Jest to realistyczny poziom do trenowania modelu ryzyka w pierwszym etapie badania. Biorąc jednak pod uwagę, że model będzie opierał się na danych generowanych na tym pierwszym etapie, istnieje potrzeba etapu potwierdzającego, w którym leczenie pozostaje niezmienione, ale model ryzyka jest ustalony do walidacji.

Uwzględnione zmienne będą obejmować informacje o pacjencie, takie jak historia palenia tytoniu i wiek oraz badanie kliniczne, w tym ultrasonografia i kliniczna ocena remisji w miejscu T i N (remisja całkowita lub remisja niecałkowita), status p16, stopień zaawansowania UICC, podmiejsce i wyniki PET (CR , EQR i IR). Patrz poniżej podtytuł „Poszanowanie integralności fizycznej i psychicznej oraz prywatności osób”.

Roczne analizy pośrednie Zarówno na pierwszym, jak i na drugim etapie przeprowadzana będzie roczna analiza śródokresowa, która zostanie przedstawiona komitetowi sterującemu.

Etap drugi W etapie potwierdzającym przystąpimy do budowy modelu z odpowiednią próbką i wielkością próbki, jak w etapie pierwszym, i zwalidujemy model pod kątem przewidywania niskiego ryzyka (<5%) patologicznych żywotnych komórek nowotworowych w stadium pierwszym. Połączony zestaw danych z etapu pierwszego i drugiego zostanie wykorzystany do określenia właściwości diagnostycznych obrazowania (wartość predykcyjna dodatnia i wartość predykcyjna ujemna) przy użyciu najlepszej oceny eksperta.

Dalsze etapy Dalsze etapy zostaną uznane za dostosowane do ustaleń z etapu pierwszego i drugiego oraz pozostałych najważniejszych pytań klinicznych i będą prowadzone jako wspólne podejmowanie decyzji z pacjentami na podstawie wartości predykcyjnych ustalonych z etapu pierwszego i drugiego. Przyszłe etapy pomogą uniknąć niepotrzebnych operacji u pacjentów niskiego ryzyka i uniknąć opóźniania leczenia ratunkowego dzięki dodatkowym skanom kontrolnym u pacjentów wysokiego ryzyka. Odrębne protokoły dalszych etapów zostaną przesłane do zatwierdzenia przez komisję etyki naukowej i nie zostaną wszczęte przed zatwierdzeniem.

Komitet sterujący Powołany zostanie komitet sterujący w celu oceny rocznych analiz śródokresowych. Oprócz już zaangażowanych badaczy proponujemy po jednej osobie z każdej uczestniczącej instytucji i departamentu.

Kryteria włączenia dla pacjentów projektu

• Świadoma zgoda
• Wiek powyżej 18 lat
• Zakończone leczenie HNSCC jamy ustnej, nosogardzieli, części ustnej gardła, gardła dolnego lub krtani Kryteria wykluczenia
• Odmowa pacjenta
• Pacjenci z kliniczną szyją N0
• Pacjenci, u których wykonano rozwarstwienie szyi przed radioterapią
• Pacjenci, którzy są klinicznie nieoperacyjni z jakiegokolwiek powodu

Badacze Kapitol Region Oddział Otorynolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi oraz Audiologii, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel i Christian von Buchwald. Klinika Onkologii, Sekcja Radioterapii, Rigshospitalet Ivan R Vogelius i Jeppe Fribourg Klinika Onkologii, Szpital Herlev Elo Verner Andersen Klinika Fizjologii Klinicznej i Medycyny Nuklearnej, Rigshospitalet Barbara M Fischer i Danijela Dejanovic Katedra Fizjologii Klinicznej i Medycyny Nuklearnej, Herlev Charlotte Birk Christensen Oddział Patologii, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Zelandia Oddział Otorynolaryngologii, Chirurgii Głowy i Szyi, Szpital Køge Gitte Hvilsom Oddział Onkologii, Szpital Næstved Mohammad Farhadi Oddział Fizjologii Klinicznej i Medycyny Nuklearnej, Szpital Køge Oriol Puig Calvo Rozpowszechnianie wyników Wyniki, czy pozytywne, negatywne lub niejednoznaczne zostaną opublikowane w międzynarodowych recenzowanych czasopismach i przedstawione na krajowych i międzynarodowych konferencjach.