PET/CT-Follow-up für Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (PET Follow)

PET/CT-Nachsorge bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen Im Folgenden wird ein prospektives Protokoll mit dem Namen PET/CT-Nachsorge bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (PET-Follow-up) vorgestellt, das Patienten einschließt, die eine Strahlentherapie für Plattenepithelkarzinome abgeschlossen haben Karzinom des Kopfes und Halses (HNSCC).

Ziel Ziel dieser Studie ist es, die diagnostische Leistungsfähigkeit der 18F-Fluordeoxy-D-Glucose (FDG)-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) bei Patienten mit HNSCC nach beabsichtigter kurativer Behandlung zu untersuchen.

Hintergrund Kopf-Hals-Tumor HNSCC ist der häufigste bösartige Tumor im Kopf-Hals-Bereich und geht von der Schleimhaut in Mundhöhle, Naso-, Oro-, Hypopharynx und Larynx aus. HNSCC ist eine heterogene Erkrankung in Bezug auf die betroffene anatomische Unterlage und Prognose. Patienten mit Tumoren im Oropharynx, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in Verbindung stehen, haben eine gute Prognose, während Patienten mit mit Tabak und Alkohol in Zusammenhang stehenden Tumoren eine relativ schlechte Prognose haben. Die Behandlung umfasst je nach Krankheitsstadium und anatomischer Sublokation eine Operation und/oder Strahlentherapie (RT) mit oder ohne begleitende Chemotherapie. Selbst bei optimaler Behandlung kommt es bei ca. 40-50 % der Patienten nach der Behandlung zu einem Rezidiv, und die Mehrzahl der Rezidive tritt innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung auf. Die Früherkennung eines möglichen Rezidivs ist wichtig, um eine mögliche Rettungsbehandlung frühzeitig zu ermöglichen. In Dänemark werden Patienten gemäß den DAHANCA-Richtlinien (www.dahanca.dk) nachbeobachtet, mit klinischer Untersuchung 2, 6, 12, 18, 24 Monate nach Behandlungsende und dann jährlich bis fünf Jahre nach Behandlungsende. Obwohl die klinische Untersuchung von HNSCC-Patienten schwierig sein kann, wird eine routinemäßige Nachsorge mit Bildgebung in Dänemark nicht empfohlen, kann aber bei klinischem Verdacht auf einen Rückfall durchgeführt werden. Insbesondere der Hals ist klinisch schwer zu beurteilen, und einige Zentren haben eine routinemäßige Bildgebung 2-3 Monate nach Beendigung der Behandlung eingeführt. Es gibt jedoch keine übereinstimmenden Richtlinien bezüglich der Bildgebungsmodalität, des Zeitpunkts oder der Interpretation der Ergebnisse. Dieser Mangel an Konsens stellt die Behandlung der Patienten nach bildgebenden Verfahren mit unsicherer und unterschiedlicher Spezifität und Sensitivität vor Herausforderungen. Abbildung 1 unten zeigt das aktuelle Follow-up-Management in Dänemark.

Bildgebung Sowohl die chirurgische als auch die strahlentherapeutische Behandlung verändern die Anatomie von HNSCC-Patienten, was sowohl die klinische Untersuchung als auch die herkömmliche anatomische Bildgebung mit CT und Magnetresonanztomographie (MRT) in Frage stellt. Die Bildgebung mit FDG-PET basiert auf der Beurteilung des Zellstoffwechsels und wird daher weniger von Veränderungen anatomischer Strukturen beeinflusst und könnte von Nutzen sein, um zwischen behandlungsbedingten Veränderungen und Rezidiven zu unterscheiden. Auf der anderen Seite kann eine erhöhte FDG bei Rest-/Rezidivtumoren sowie bei Entzündungen, die durch Strahlentherapie oder kürzliche Operation verursacht wurden, gesehen werden. Zuvor war die geplante Neck dissection nach RT in einigen Ländern Routine. In einer kürzlich durchgeführten klinischen randomisierten Studie (PET-NECK) erwies sich die Überwachung mit PET/CT jedoch als nicht unterlegen im Vergleich zur routinemäßig geplanten Neck dissection nach RT-Behandlung. In der PET-NECK-Studie wurden die Patienten basierend auf der PET/CT-Beurteilung wie folgt in drei Kategorien eingeteilt: 1) unvollständiges Ansprechen (ICR); 2.) Zweideutiges Ansprechen (EQR) und 3.) Vollständiges Ansprechen (CR). Beide Patienten mit ICR und EQR wurden einer Neck-Dissection unterzogen und nur Patienten mit CR setzten die konventionelle Nachsorge in der PET-NECK-Studie fort. Basierend auf der PET-NECK-Studie haben mehrere Institutionen das Management von Patienten von geplanter Neck dissection auf Überwachung mit PET/CT und erhaltener Neck dissection nur für Patienten mit ICR oder EQR umgestellt. Allerdings hat sich das Follow-up-Management in einigen Instituten über die PET-NECK-Studie hinaus dahingehend geändert, dass Patienten mit ICR oder EQR weiter überwacht werden, obwohl keine direkten Beweise zur Validierung der Sicherheit dieses Ansatzes vorliegen. Diese Institute haben nach und nach einen konservativeren, beobachtenden und abwartenden Ansatz mit PET/CT-Überwachung für Patienten mit EQR und in einigen Fällen Patienten mit ICR bei der Bewertung PET/CT nach der Behandlung angenommen. Diese Patienten erhalten 1-6 Monate später einen wiederholten PET/CT-Scan anstelle einer sofortigen Halsdissektion. Diese Änderung in der täglichen Praxis basiert auf institutionellen Erfahrungen und einigen retrospektiven Studien, die berichten, dass einigen Patienten eine unnötige Neck dissection erspart werden kann. Der Watch-and-Wait-Ansatz wird hauptsächlich von zwei Gründen angetrieben. 1) Der hohe negative prädiktive Wert der PET/CT-Auswertung kann Patienten identifizieren, denen eine Neck dissection erspart werden kann; Und 2) Der niedrigere positive prädiktive Wert, der in Metaanalysen berichtet wird, gibt Anlass zur Sorge über eine unnötige Neck dissection bei Patienten, die bei der wiederholten PET/CT von EQR oder ICR auf CR umgestellt werden. Besonders bei Patienten mit HPV-bedingter Erkrankung, die eine ziemlich gute Prognose haben, und bei Tumoren, bei denen es anscheinend länger dauert, bis sie auf RT ansprechen. Geplante Halsdissektion nach RT war in Dänemark nie der Behandlungsstandard, und bei Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Rezidiv wurde die Nachbehandlung mit Bildgebung beibehalten. Daher hat die PET-NECK-Studie die routinemäßigen Nachsorgerichtlinien für HNSCC-Patienten in Dänemark im Prinzip nicht geändert. Aber auch in Dänemark hat eine wachsende Besorgnis über die Überbehandlung von Patienten zu einem konservativeren Ansatz geführt, bei dem PET/CT-Scans zur Überwachung verwendet werden, und allmählich zu einem Watch-and-Wait-Ansatz ohne klare Konsensempfehlungen oder Beweise, die diesen Ansatz unterstützen.

Es gibt zwei Hauptprobleme bei der Watch-and-Wait-Strategie, beide mit mehreren potenziellen Problemen und Fallstricken. Die erste Sorge bezieht sich auf das Fehlen klinischer Richtlinien darüber, wer, wie und wann gescannt werden soll. Es gibt weder Einigkeit noch Konsens über den Zeitpunkt der nachfolgenden PET/CT-Scans und keine etablierte Standardisierung zur Interpretation der PET/CT-Scans. Und es gibt keine direkten Beweise, die einen Watch-and-Wait-Ansatz empfehlen, was zu einigen Unklarheiten bei verschiedenen Empfehlungen für das Follow-up-Management von HNSCC-Patienten geführt hat. Die zweite Sorge bezieht sich auf die Unsicherheiten in der diagnostischen Leistung von PET/CT. Es gibt eine hohe physiologische FDG-Aufnahme im Kopf-Hals-Bereich, die die Interpretation erschwert, insbesondere nach Operationen oder Strahlentherapie, und die potenzielle Korrelation zwischen der FDG-Aufnahme und vitalen Tumorzellen ist gering und nicht gut verstanden.

In dieser Studie werden beide Bedenken angegangen, indem die diagnostische Leistung von PET/CT-Scans bei der Nachsorge von Patienten untersucht wird, die wegen HNSCC behandelt wurden.

Ziel

Um den Zweck der Studie zu erreichen, wird das folgende spezifische Ziel (SA) adressiert:

-SA1: Untersuchen Sie die diagnostische Leistung von PET/CT-Scans in einer Nachbehandlungsumgebung und berechnen Sie positive und negative Vorhersagewerte.

Methoden Dies ist eine prospektive zweistufige einarmige Studie, in der Patienten, die sich nach einer HNSCC-Behandlung einer Überwachung unterziehen, angeboten wird, in die Studie aufgenommen zu werden, um die Sensitivität, Spezifität, positiven und negativen prädiktiven Werte von PET/CT 3 Monate nach der Strahlentherapiebehandlung zu quantifizieren. Patienten, die eine kurativ beabsichtigte Strahlentherapie für HNSCC in der Mundhöhle, im Rachen oder im Kehlkopf abgeschlossen haben und die Einschlusskriterien erfüllen, werden gebeten, an der Studie teilzunehmen.

Studienplan Im Jahr 2020 wurden in Ostdänemark etwa 600 Patienten wegen HNSCC behandelt (DAHANCA-Jahresbericht; nur auf Dänisch verfügbar www.DAHANCA.dk). Wir gehen daher davon aus, dass 300–400 Patienten relevante Kandidaten für diese Studie wären und 200–300 nach Beginn des Protokolls jährlich hinzukommen werden. Die Aufnahme in die Studie verzögert die Behandlung im Falle eines erneuten Auftretens nicht. Abbildung 1 zeigt die aktuelle konventionelle Nachsorge und Abbildung 2 die Nachsorge für die in die Studie eingeschlossenen Patienten. Änderungen gegenüber der konventionellen Nachsorge sind rot markiert.

Bei allen eingeschlossenen Patienten wird drei Monate nach Beendigung der Behandlung ein PET/CT durchgeführt. Patienten mit EQR oder ICR werden einer Halsdissektion unterzogen.

PET/CT Die PET/CT-Scans werden gemäß den EANM-Richtlinien durchgeführt. Die Interpretation der PET/CT-Scans in Bezug auf die N-Seite erfolgt nach dem Deauville-Scoring-System. Deauville stützt sich auf die visuelle Untersuchung des relativen Unterschieds im Tumorstoffwechsel im Vergleich zum umgebenden normalen Gewebe und/oder der Hintergrundaufnahme im mediastinalen Blutpool und in der Leber. Die Deauville-Kriterien verwenden 5-Punkte-Skalen, wobei die Werte 1 und 2 effektiv eine vollständige Stoffwechselreaktion darstellen. Das Deauville-Scoring-System ist bereits bekannt und wird bei Lymphompatienten verwendet und hat in der Studie von Zhong et al. gezeigt, dass es unbestimmte Scanergebnisse minimiert.

Zwischen den drei beteiligten Abteilungen für Klinische Physiologie und Nuklearmedizin in Rigshospitalet, Herlev und Køge wird ein zentrales Prüfungsgremium eingerichtet. Die PET/CT-Scans werden von Fachärzten in zwei der beteiligten Abteilungen bewertet und bei fehlendem Konsens wird die dritte Abteilung einbezogen, um einen Konsens von mindestens zwei Abteilungen sicherzustellen. Darüber hinaus werden die PET/CT-Scans wie in der klinischen Routine durchgeführt bewertet und beschrieben.

Operation Die Halsdissektion wird gemäß den Richtlinien der Institution durchgeführt und die präoperative Untersuchung erfolgt wie in der normalen Routine, ebenso wie die postoperative Nachsorge. Auffällige Lymphknoten werden nach anatomischer Ausrichtung per-operativ separat markiert. Die verbleibenden Proben werden gemäß den angegebenen beteiligten Halshöhen bewertet und markiert.

Pathologie Während der histologischen Aufarbeitung werden alle identifizierten Lymphknoten entfernt und mit HE-Färbung untersucht, bei Bedarf ergänzt durch andere immunhistochemische Färbungen, wie sie in der Routinediagnostik durchgeführt werden. Die peroperativ markierten Lymphknoten werden fortlaufend angeschnitten und alle Schnitte in Paraffin eingebettet. Ein pathologisch positiver Lymphknoten wird durch das Vorhandensein vitaler Tumorzellen definiert.

Statistische Erwägungen In der PET NECK-Studie hatten 47 der 270 (17 %) Patienten in der Überwachungsgruppe eine CR an der Primärseite, aber eine ICR oder EQR an der N-Seite, und 19 Patienten (7 %) hatten eine ICR sowohl an der T- als auch an der N-Seite. In den retrospektiven Studien in der Literatur ist die Zahl der Patienten mit EQR oder ICR höher und wird von 37-40 % bei Patienten mit HPV-bedingtem HNSCC bis zu 55 % bei Patienten mit HPV-nicht-bedingtem HNSCC und 51 % in einer Kohorte mit Patienten mit beiden HPV-bedingten Erkrankungen angegeben und nicht verwandtem HNSCC. Mit anderen Worten, die Anzahl der Patienten mit CR, EQR und ICR variiert erheblich zwischen den verschiedenen Studien.

Stufe eins Basierend auf den oben dargestellten zweideutigen Ergebnissen besteht der erste Schritt in dieser zweistufigen Studie darin, 1) zu untersuchen, wie viele Patienten CR, EQR und ICR auf PET/CT erreichen, die drei Monate nach der Behandlung durchgeführt werden, und 2) eine Gruppe zu identifizieren der EQR-Patienten auf Bildgebung mit geringem Risiko für einen pathologisch lebensfähigen Tumor (< 5 %).

In Bezug auf die statistische Power-Bewertung erreicht eine Stichprobengröße von 160 80 % Power, um eine Differenz (P1-P0) von 0,0550 unter Verwendung eines einseitigen exakten Tests mit einem Soll-Signifikanzniveau von < 0,0500 (Das dadurch erreichte tatsächliche Signifikanzniveau Test ist 0,0305). Diese Ergebnisse gehen davon aus, dass der Bevölkerungsanteil unter der Nullhypothese (P0) 0,0500 beträgt.

Mit anderen Worten, eine Stichprobe von 160 Patienten ist erforderlich, um festzustellen, dass die Patienten in dieser Gruppe ein Risiko von weniger als 10,5 % für lebensfähige Tumorzellen haben, wenn das zugrunde liegende wahre Risiko 5 % beträgt. Unter der Annahme von 20 % Attrition oder Dropout sollten wir für 200 Patienten entwerfen, die sich einer NECK-Dissektion unterziehen. Bei 200–300 eingeschlossenen Patienten pro Jahr und 20–50 % mit EQR oder ICR, basierend auf der Literatur, erwarten wir, dass bei 40–100 Patienten jährlich eine HALS-Dissektion durchgeführt wird. Basierend auf dieser Annahme erwarten wir, die erste Phase innerhalb von zwei bis drei Jahren abzuschließen.

Dies ist ein realistisches Niveau für das Training eines Risikomodells in der ersten Phase der Studie. Da das Modell jedoch aus Daten besteht, die in dieser ersten Phase generiert werden, ist eine Bestätigungsphase erforderlich, in der die Behandlung unverändert bleibt, das Risikomodell jedoch zur Validierung festgelegt wird.

Die eingeschlossenen Variablen umfassen Patienteninformationen wie Rauchergeschichte und Alter und klinische Untersuchung einschließlich Ultraschall und klinische Beurteilung der Remission an der T- und N-Stelle (vollständige Remission oder unvollständige Remission), p16-Status, UICC-Stadium, Subsite und PET-Ergebnisse (CR , EQR und IR). Siehe nachstehende Unterüberschrift „Respekt für die körperliche und geistige Unversehrtheit und Privatsphäre der Versuchspersonen“.

Jährliche Zwischenanalysen Sowohl während der ersten als auch der zweiten Phase wird eine jährliche Zwischenanalyse durchgeführt und dem Lenkungsausschuss vorgelegt.

Stufe zwei In der Bestätigungsphase werden wir mit einer entsprechenden Stichprobe und Stichprobengröße wie in Stufe eins für die Modellbildung vorgehen und das Modell validieren, um ein geringes Risiko (<5%) für pathologisch lebensfähige Tumorzellen der Stufe eins vorherzusagen. Der kombinierte Datensatz aus Phase eins und Phase zwei wird verwendet, um die diagnostischen Eigenschaften der Bildgebung (positiver prädiktiver Wert und negativer prädiktiver Wert) nach bestem Expertenurteil zu bestimmen.

Weitere Phasen Weitere Phasen werden angepasst an die Erkenntnisse aus Phase eins und zwei und die wichtigsten verbleibenden klinischen Fragen betrachtet und als gemeinsame Entscheidungsfindung mit den Patienten auf der Grundlage der aus Phase eins und zwei ermittelten prädiktiven Werte durchgeführt. Die zukünftigen Phasen werden dazu beitragen, unnötige Operationen bei Patienten mit geringem Risiko zu vermeiden und eine Verzögerung der Rettungsbehandlung durch zusätzliche Kontrollscans bei Patienten mit hohem Risiko zu vermeiden. Separate Protokolle für weitere Schritte werden der wissenschaftlichen Ethikkommission zur Genehmigung vorgelegt und nicht vor der Genehmigung initiiert.

Lenkungsausschuss Zur Bewertung der jährlichen Zwischenanalysen wird ein Lenkungsausschuss eingerichtet. Neben den bereits beteiligten Ermittlerinnen und Ermittlern schlagen wir jeweils eine Person aus den beteiligten Institutionen und Fachbereichen vor.

Einschlusskriterien für die Projektpatienten

• Einverständniserklärung
• Alter über 18
• Abgeschlossene kurative Behandlung eines HNSCC der Mundhöhle, des Nasopharynx, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx Ausschlusskriterien
• Ablehnung durch den Patienten
• Patienten mit klinischem N0-Hals
• Patienten, die vor der Strahlentherapie Neck dissections hatten
• Patienten, die aus irgendeinem Grund klinisch inoperabel sind

Ermittler Capitol Region Department of Otorhinolaryngology, Head & Neck Surgery and Audiology, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel und Christian von Buchwald. Abteilung für Onkologie, Abteilung für Strahlentherapie, Rigshospitalet Ivan R. Vogelius und Jeppe Fribourg Abteilung für Onkologie, Krankenhaus Herlev Elo Verner Andersen Abteilung für Klinische Physiologie und Nuklearmedizin, Rigshospitalet Barbara M. Fischer und Danijela Dejanovic Abteilung für Klinische Physiologie und Nuklearmedizin, Herlev Charlotte Birk Christensen Department of Pathology, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Zealand Department of Otorhinolaryngology, Head & Neck Surgery, Køge Hospital Gitte Hvilsom Department of Oncology, Næstved Hospital Mohammad Farhadi Department of Clinical Physiology and Nuclear Medicine, Køge Hospital Oriol Puig Calvo Verbreitung der Ergebnisse Die Ergebnisse ob positiv, negativ oder nicht schlüssig werden in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht und bei nationalen und internationalen Konferenzen eingereicht.