Follow-up PET/TAC per carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (PET Follow)

Follow-up PET/TC per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo Di seguito è presentata una presentazione di un protocollo prospettico, denominato follow-up PET/TC per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (PET Follow), che comprende i pazienti che hanno completato il trattamento radioterapico per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo carcinoma della testa e del collo (HNSCC).

Scopo Lo scopo di questo studio è quello di indagare le prestazioni diagnostiche della tomografia a emissione di positroni / tomografia computerizzata (PET/TC) con 18F-fluorodeossi-D-glucosio (FDG) in pazienti con HNSCC dopo trattamento terapeutico previsto.

Informazioni generali Tumore della testa e del collo L'HNSCC è il tumore maligno più frequente nell'area della testa e del collo e origina dal rivestimento della mucosa della cavità orale, del naso, dell'oro, dell'ipofaringe e della laringe. L'HNSCC è una malattia eterogenea per quanto riguarda la sottosede anatomica coinvolta e la prognosi. I pazienti con tumori correlati al virus del papilloma umano (HPV) nell'orofaringe hanno una buona prognosi, mentre i pazienti con tumori correlati al tabacco e all'alcol hanno una prognosi relativamente sfavorevole. Il trattamento prevede la chirurgia e/o la radioterapia (RT) con o senza chemioterapia concomitante, a seconda dello stadio della malattia e della sublocazione anatomica. Anche con un trattamento ottimale, circa il 40-50% dei pazienti va incontro a recidiva dopo il trattamento e la maggior parte delle recidive si verifica entro 2 anni dal trattamento. La diagnosi precoce di una possibile recidiva è importante per consentire precocemente un possibile trattamento di salvataggio. In Danimarca i pazienti vengono seguiti, secondo le linee guida DAHANCA (www.dahanca.dk), con esame clinico 2, 6, 12, 18, 24 mesi dopo la fine del trattamento e poi ogni anno fino a cinque anni dopo la fine del trattamento. Sebbene l'esame clinico dei pazienti con HNSCC possa essere difficile, il follow-up di routine con l'imaging non è raccomandato in Danimarca, ma può essere utilizzato in caso di sospetto clinico di recidiva. Soprattutto il collo è difficile da valutare clinicamente e alcuni centri hanno implementato l'imaging di routine 2-3 mesi dopo la fine del trattamento. Tuttavia, non ci sono linee guida di consenso per quanto riguarda la modalità di imaging, i tempi o come interpretare i risultati. Questa mancanza di consenso sfida la gestione dei pazienti che seguono procedure di imaging con specificità e sensibilità incerte e variabili. La figura 1 di seguito illustra l'attuale gestione del follow-up in Danimarca.

Imaging Sia il trattamento chirurgico che quello radioterapico alterano l'anatomia nei pazienti HNSCC che sfidano sia l'esame clinico che l'imaging anatomico convenzionale con TC e risonanza magnetica (MRI). L'imaging con FDG-PET si basa sulla valutazione del metabolismo cellulare e quindi meno influenzato dai cambiamenti nelle strutture anatomiche e potrebbe essere utile per distinguere tra cambiamenti correlati al trattamento e recidiva. D'altra parte, l'aumento dell'FDG può essere osservato nel tumore residuo/ricorrente così come nell'infiammazione causata dalla radioterapia o da un recente intervento chirurgico. In precedenza, la dissezione pianificata del collo dopo la radioterapia era di routine in alcuni paesi. Ma in un recente studio clinico randomizzato (PET-NECK), la sorveglianza con PET/TC si è dimostrata non inferiore rispetto alla dissezione del collo pianificata di routine dopo il trattamento RT. Nello studio PET-NECK i pazienti sono stati classificati in tre categorie in base alla valutazione PET/TC come segue: 1) risposta incompleta (ICR); 2.) risposta equivoca (EQR) e 3.) risposta completa (CR). Entrambi i pazienti con ICR e EQR sono stati sottoposti a dissezione del collo e solo i pazienti con CR hanno continuato con il follow-up convenzionale nello studio PET-NECK. Sulla base dello studio PET-NECK, diverse istituzioni hanno cambiato la gestione dei pazienti dalla dissezione del collo pianificata alla sorveglianza con PET/TC e dissezione del collo conservata solo per i pazienti con ICR o EQR. Tuttavia, la gestione del follow-up in alcuni istituti è cambiata oltre lo studio PET-NECK utilizzando un'ulteriore sorveglianza per i pazienti con ICR o EQR, nonostante la mancanza di prove dirette per convalidare la sicurezza di questo approccio. Questi istituti hanno gradualmente adottato un approccio più conservativo, watch and wait, utilizzando la sorveglianza PET/TC per i pazienti con EQR e in alcuni casi pazienti con ICR alla valutazione PET/TC dopo il trattamento. Questi pazienti hanno una scansione PET/TC ripetuta 1-6 mesi dopo invece della dissezione immediata del collo. Questo cambiamento nella pratica quotidiana si basa sull'esperienza istituzionale e su alcuni studi retrospettivi che riportano che alcuni pazienti possono essere risparmiati da inutili dissezioni del collo. L'approccio watch and wait è guidato principalmente da due ragioni. 1) L'alto valore predittivo negativo della valutazione PET/TC può identificare i pazienti che possono essere risparmiati dalla dissezione del collo; E 2) Il valore predittivo positivo inferiore riportato nelle meta-analisi solleva la preoccupazione di una dissezione del collo non necessaria nei pazienti che alla PET/TC ripetuta vengono convertiti da EQR o ICR a CR. Soprattutto nei pazienti con malattia correlata all'HPV che hanno una prognosi abbastanza buona e tumori che sembrano richiedere più tempo per rispondere alla RT. La dissezione pianificata del collo dopo RT non è mai stata lo standard di cura in Danimarca e la valutazione post trattamento con imaging è stata riservata ai pazienti con sospetto clinico di recidiva. Pertanto, lo studio PET-NECK in linea di principio non ha modificato le linee guida di follow-up di routine per i pazienti HNSCC in Danimarca. Tuttavia, anche in Danimarca una crescente preoccupazione per il trattamento eccessivo dei pazienti ha portato a un approccio più conservativo utilizzando le scansioni PET/TC per la sorveglianza e adottando gradualmente un approccio di vigilanza e attesa senza chiare raccomandazioni di consenso né prove a sostegno di questo approccio.

Ci sono due preoccupazioni principali con la strategia watch and wait, entrambe con diversi potenziali problemi e insidie. La prima preoccupazione riguarda la mancanza di linee guida cliniche su chi, come e quando eseguire la scansione. Non c'è accordo né consenso sulla tempistica delle successive scansioni PET/TC e nessuna standardizzazione consolidata su come interpretare le scansioni PET/TC. E non ci sono prove dirette che raccomandino un approccio di vigilanza e attesa, il che ha portato a una certa ambiguità nelle diverse raccomandazioni per la gestione del follow-up per i pazienti con HNSCC. La seconda preoccupazione riguarda le incertezze nelle prestazioni diagnostiche in PET/CT. C'è un elevato assorbimento fisiologico di FDG nell'area della testa e del collo che sfida l'interpretazione, specialmente dopo l'intervento chirurgico o la radioterapia, e la potenziale correlazione tra l'assorbimento di FDG e le cellule tumorali vitali è bassa e non ben compresa.

In questo studio entrambe le preoccupazioni saranno affrontate studiando le prestazioni diagnostiche delle scansioni PET/TC nella gestione del follow-up dei pazienti trattati per HNSCC.

Scopo

Per raggiungere lo scopo dello studio sarà affrontato il seguente obiettivo specifico (SA):

-SA1: indagare le prestazioni diagnostiche della scansione PET/TC in un contesto post-trattamento e calcolare i valori predittivi positivi e negativi.

Metodi Questo è uno studio prospettico a braccio singolo in due fasi in cui ai pazienti sottoposti a sorveglianza dopo il trattamento per HNSCC verrà offerta l'inclusione nello studio per quantificare la sensibilità, la specificità, i valori predittivi positivi e negativi di PET/TC 3 mesi dopo il trattamento radioterapico. I pazienti che hanno completato la radioterapia con destinazione curativa per HNSCC nella cavità orale, nella faringe o nella laringe e soddisfano i criteri di inclusione saranno invitati a partecipare allo studio.

Piano di studio Circa 600 pazienti sono stati trattati per HNSCC nella Danimarca orientale nel 2020 (rapporto annuale DAHANCA; disponibile solo in danese www.DAHANCA.dk). Ci aspettiamo quindi che 300-400 pazienti siano candidati rilevanti per questo studio e che 200-300 vengano accumulati ogni anno dopo l'inizio del protocollo. L'arruolamento nello studio non ritarderà alcun trattamento in caso di recidiva. La figura 1 illustra l'attuale follow-up convenzionale e la figura 2 illustra il follow-up per i pazienti inclusi nello studio. Le modifiche rispetto al follow-up convenzionale sono contrassegnate in rosso.

A tutti i pazienti inclusi verrà eseguita una PET/TC tre mesi dopo la fine del trattamento. I pazienti con EQR o ICR saranno sottoposti a dissezione del collo.

PET/TC Le scansioni PET/TC saranno eseguite secondo le linee guida EANM. L'interpretazione delle scansioni PET/TC relative al sito N sarà eseguita secondo il sistema di punteggio di Deauville. Deauville si basa sull'ispezione visiva della relativa differenza nel metabolismo del tumore rispetto al tessuto normale circostante e/o all'assorbimento di fondo nel pool di sangue mediastinico e nel fegato. I criteri di Deauville utilizzano scale a 5 punti, dove i punteggi 1 e 2 rappresentano effettivamente una risposta metabolica completa. Il sistema di punteggio Deauville è già noto e utilizzato nei pazienti con linfoma e ha dimostrato di ridurre al minimo i risultati di scansione indeterminati nello studio di Zhong et al.

Verrà istituito un comitato di revisione centrale tra i tre dipartimenti partecipanti di Fisiologia Clinica e Medicina Nucleare presso Rigshospitalet, Herlev e Køge. Le scansioni PET/TAC saranno valutate dai consulenti di due dei dipartimenti coinvolti e in caso di mancanza di consenso, il terzo dipartimento sarà coinvolto per garantire il consenso di almeno due dipartimenti. Oltre a quanto sopra, le scansioni PET/TC saranno valutate e descritte come eseguite nella routine clinica.

Chirurgia La dissezione del collo verrà eseguita secondo le linee guida istituzionali e il workup preoperatorio verrà eseguito come nella normale routine così come il follow-up postoperatorio. I linfonodi sospetti saranno contrassegnati separatamente in base all'orientamento anatomico per-operatorio. Il campione rimanente verrà valutato e contrassegnato in base ai livelli del collo coinvolti specificati.

Patologia Durante l'elaborazione istologica tutti i linfonodi identificati saranno rimossi ed esaminati con colorazione HE, integrata se necessario con altre colorazioni immunoistochimiche come avviene in ambito diagnostico di routine. I linfonodi contrassegnati per-operatoriamente saranno sezionati in continuo e tutte le fettine saranno incluse in paraffina. Un linfonodo positivo patologico è definito dalla presenza di cellule tumorali vitali.

Considerazioni statistiche Nello studio PET NECK 47 dei 270 (17%) pazienti nel gruppo di sorveglianza avevano CR nel sito primario ma ICR o EQR nel sito N e 19 pazienti (7%) avevano ICR sia nel sito T che N. Negli studi retrospettivi in ​​letteratura i numeri di pazienti con EQR o ICR sono più alti e riportati dal 37-40% nei pazienti con HNSCC correlato all'HPV al 55% nei pazienti con HNSCC non correlato all'HPV e al 51% in una coorte comprendente pazienti sia con HNSCC correlato all'HPV e HNSCC non correlato. In altre parole, il numero di pazienti con CR, EQR e ICR varia considerevolmente tra i diversi studi.

Fase uno Sulla base dei risultati ambigui presentati sopra, il primo passo in questo studio in due fasi è 1) indagare su quanti pazienti raggiungeranno CR, EQR e ICR su PET/TC eseguiti tre mesi dopo il trattamento e 2) identificare un gruppo di pazienti EQR all'imaging con basso rischio di tumore patologicamente vitale (<5%).

In termini di valutazione della potenza statistica, una dimensione del campione di 160 raggiunge l'80% di potenza per rilevare una differenza (P1-P0) di 0,0550 utilizzando un test esatto unilaterale con un livello di significatività target < 0,0500 (il livello di significatività effettivo raggiunto da questo il test è 0,0305). Questi risultati presuppongono che la proporzione della popolazione sotto l'ipotesi nulla (P0) sia 0,0500.

In altre parole, è necessario un campione di 160 pazienti per determinare che i pazienti in quel gruppo hanno meno del 10,5% di rischio di cellule tumorali vitali assumendo che il rischio reale sottostante sia del 5%. Supponendo il 20% di attrito o abbandono, dovremmo progettare per 200 pazienti sottoposti a dissezione del COLLO. Con 200-300 pazienti inclusi ogni anno e il 20-50% con EQR o ICR in base alla letteratura, prevediamo che 40-100 pazienti avranno una dissezione del COLLO eseguita ogni anno. Sulla base di questa ipotesi prevediamo di completare la prima fase entro due o tre anni.

Questo è un livello realistico per addestrare un modello di rischio nella prima fase dello studio. Tuttavia, dato che il modello sarà costituito da dati generati in questa prima fase, è necessaria una fase di conferma in cui il trattamento è invariato, ma il modello di rischio è fisso per la convalida.

Le variabili incluse includeranno informazioni sul paziente come la storia del fumo e l'età e l'esame clinico, inclusi gli ultrasuoni e la valutazione clinica della remissione al sito T e N (remissione completa o remissione incompleta), stato p16, stadio UICC, sottosede e risultati PET (CR , EQR e IR). Si veda di seguito il sottotitolo "Rispetto dell'integrità fisica e psichica e della privacy dei soggetti".

Analisi intermedie annuali Durante la prima e la seconda fase sarà condotta e presentata al comitato direttivo un'analisi intermedia annuale.

Fase due Nella fase di conferma procederemo con un campione e una dimensione del campione corrispondenti come nella fase uno per la costruzione del modello e convalideremo il modello per prevedere un basso rischio (<5%) di cellule tumorali vitali patologiche della fase uno. Il set di dati combinato della fase uno e della fase due verrà utilizzato per determinare le proprietà diagnostiche dell'imaging (valore predittivo positivo e valore predittivo negativo) utilizzando il miglior giudizio di esperti.

Ulteriori fasi Ulteriori fasi saranno considerate adattate ai risultati della fase uno e due e alle domande cliniche più importanti rimanenti e saranno condotte come processo decisionale condiviso con i pazienti sulla base dei valori predittivi stabiliti dalla fase uno e due. Le fasi future aiuteranno a evitare operazioni non necessarie nei pazienti a basso rischio ed eviteranno di ritardare il trattamento di salvataggio con scansioni di controllo aggiuntive nei pazienti ad alto rischio. Protocolli separati per ulteriori fasi saranno inviati al comitato etico scientifico per l'approvazione e non saranno avviati prima dell'approvazione.

Comitato direttivo Verrà istituito un comitato direttivo per valutare le analisi intermedie annuali. Oltre ai ricercatori già coinvolti, proponiamo una persona per ciascuna delle istituzioni e dei dipartimenti partecipanti.

Criteri di inclusione per i pazienti del progetto

• Consenso informato
• Età superiore a 18 anni
• Trattamento curativo completato per HNSCC del cavo orale, rinofaringe, orofaringe, ipofaringe o laringe Criteri di esclusione
• Rifiuto paziente
• Pazienti con collo N0 clinico
• Pazienti che avevano dissezioni del collo prima della radioterapia
• Pazienti clinicamente inoperabili per qualsiasi motivo

Investigatori Dipartimento di otorinolaringoiatria, chirurgia della testa e del collo e audiologia della regione del Campidoglio, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel e Christian von Buchwald. Dipartimento di Oncologia, Sezione di Radioterapia, Rigshospitalet Ivan R Vogelius e Jeppe Fribourg Dipartimento di Oncologia, Herlev Hospital Elo Verner Andersen Dipartimento di Fisiologia Clinica e Medicina Nucleare, Rigshospitalet Barbara M Fischer e Danijela Dejanovic Dipartimento di Fisiologia Clinica e Medicina Nucleare, Herlev Charlotte Birk Christensen Dipartimento di Patologia, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Zealand Dipartimento di Otorinolaringoiatria, Chirurgia Head & Neck, Køge Hospital Gitte Hvilsom Dipartimento di Oncologia, Næstved Hospital Mohammad Farhadi Dipartimento di Fisiologia Clinica e Medicina Nucleare, Køge Hospital Oriol Puig Calvo Divulgazione dei risultati I risultati se positivi, negativi o non conclusivi saranno pubblicati su riviste internazionali peer-reviewed e presentati a convegni nazionali e internazionali.