PET/CT de seguimiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (PET Follow)

Seguimiento por PET/TC del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello La siguiente es una presentación de un protocolo prospectivo, denominado Seguimiento por PET/TC del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (PET Follow), que incluye pacientes que han completado el tratamiento de radioterapia para el carcinoma de células escamosas. carcinoma de cabeza y cuello (HNSCC).

Propósito El propósito de este estudio es investigar el rendimiento diagnóstico de la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con 18F-fluorodesoxi-D-glucosa (FDG) en pacientes con HNSCC después del tratamiento curativo previsto.

Antecedentes El cáncer de cabeza y cuello El HNSCC es la neoplasia maligna más frecuente en el área de la cabeza y el cuello y surge del revestimiento mucoso de la cavidad oral, la naso, la oro, la hipofaringe y la laringe. El HNSCC es una enfermedad heterogénea en cuanto al subsitio anatómico afectado y al pronóstico. Los pacientes con tumores relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) en la orofaringe tienen un buen pronóstico, mientras que los pacientes con tumores relacionados con el tabaco y el alcohol tienen un pronóstico relativamente malo. El tratamiento consiste en cirugía o radioterapia (RT) con o sin quimioterapia concomitante según el estadio de la enfermedad y la sububicación anatómica. Incluso con un tratamiento óptimo, aproximadamente el 40-50% de los pacientes experimentan recurrencia después del tratamiento y la mayoría de las recurrencias ocurren dentro de los 2 años posteriores al tratamiento. La detección temprana de una posible recurrencia es importante para permitir un posible tratamiento de rescate temprano. En Dinamarca, los pacientes reciben seguimiento, de acuerdo con las pautas de DAHANCA (www.dahanca.dk), con examen clínico 2, 6, 12, 18, 24 meses después de finalizar el tratamiento y luego anualmente hasta cinco años después de finalizar el tratamiento. Aunque el examen clínico de los pacientes con HNSCC puede ser difícil, en Dinamarca no se recomienda el seguimiento de rutina con estudios por imágenes, pero puede usarse ante la sospecha clínica de recaída. Especialmente el cuello es difícil de evaluar clínicamente, y algunos centros han implementado imágenes de rutina 2-3 meses después de finalizar el tratamiento. Sin embargo, no existen pautas de consenso con respecto a la modalidad de imagen, el momento ni cómo interpretar los resultados. Esta falta de consenso desafía el manejo de los pacientes después de procedimientos de imagen con especificidad y sensibilidad inciertas y variables. La figura 1 a continuación muestra la gestión de seguimiento actual en Dinamarca.

Imágenes Tanto el tratamiento quirúrgico como el radioterapéutico alteran la anatomía en pacientes con HNSCC que desafían tanto el examen clínico como las imágenes anatómicas convencionales con TC e imágenes por resonancia magnética (IRM). Las imágenes con FDG-PET se basan en la evaluación del metabolismo celular y, por lo tanto, están menos influenciadas por los cambios en las estructuras anatómicas y podrían ser valiosas para distinguir entre los cambios relacionados con el tratamiento y la recurrencia. Por otro lado, la FDG aumentada se puede ver en tumores residuales/recurrentes, así como en la inflamación causada por radioterapia o cirugía reciente. Anteriormente, la disección planificada del cuello después de la RT ha sido rutinaria en algunos países. Pero en un ensayo clínico aleatorizado reciente (PET-NECK), la vigilancia con PET/CT demostró no ser inferior en comparación con la disección de cuello planificada de rutina después del tratamiento con RT. En el estudio PET-NECK, los pacientes se clasificaron en tres categorías según la evaluación PET/CT de la siguiente manera: 1) respuesta incompleta (ICR); 2.) respuesta equívoca (EQR) y 3.) respuesta completa (CR). Tanto los pacientes con ICR como con EQR fueron sometidos a disección de cuello y solo los pacientes con RC continuaron con seguimiento convencional en el estudio PET-NECK. Con base en el estudio PET-NECK, varias instituciones han cambiado el manejo de los pacientes de disección de cuello planificada a vigilancia con PET/CT y disección de cuello preservada solo para pacientes con ICR o EQR. Sin embargo, la gestión de seguimiento ha cambiado en algunos institutos más allá del estudio PET-NECK utilizando vigilancia adicional para pacientes con ICR o EQR, a pesar de la falta de evidencia directa para validar la seguridad de este enfoque. Estos institutos han adoptado gradualmente un enfoque más conservador, observar y esperar, utilizando vigilancia PET/CT para pacientes con EQR y, en algunos casos, pacientes con ICR en la evaluación PET/CT después del tratamiento. A estos pacientes se les repite una PET/CT de 1 a 6 meses después en lugar de una disección inmediata del cuello. Este cambio en la práctica diaria se basa en la experiencia institucional y en algunos estudios retrospectivos que informan que algunos pacientes pueden evitar una disección innecesaria del cuello. El enfoque de observar y esperar se debe principalmente a dos razones. 1) El alto valor predictivo negativo de la exploración PET/CT de evaluación puede identificar a los pacientes que pueden evitar la disección del cuello; Y 2) el valor predictivo positivo más bajo informado en los metanálisis plantea la preocupación de una disección innecesaria del cuello en pacientes que en PET/TC repetidos se convierten de EQR o ICR a RC. Especialmente en pacientes con enfermedades relacionadas con el VPH que tienen un pronóstico bastante bueno y tumores que parecen tardar más en responder a la RT. La disección planificada del cuello después de la RT nunca ha sido el estándar de atención en Dinamarca y la evaluación posterior al tratamiento con imágenes se ha conservado para los pacientes con sospecha clínica de recurrencia. Como tal, el estudio PET-NECK en principio no ha cambiado las pautas de seguimiento de rutina para pacientes con HNSCC en Dinamarca. Sin embargo, también en Dinamarca, una preocupación creciente por el sobretratamiento de los pacientes ha llevado a un enfoque más conservador que utiliza exploraciones PET/CT para la vigilancia y a la adopción gradual de un enfoque de observación y espera sin recomendaciones de consenso claras ni evidencia que respalde este enfoque.

Hay dos preocupaciones principales con la estrategia de observar y esperar, ambas con varios problemas y peligros potenciales. La primera preocupación se relaciona con la falta de pautas clínicas sobre a quién, cómo y cuándo escanear. No hay acuerdo ni consenso sobre el momento de las exploraciones PET/CT subsiguientes, y no hay una estandarización bien establecida sobre cómo interpretar las exploraciones PET/CT. Y no hay evidencia directa que recomiende un enfoque de observación y espera, lo que ha generado cierta ambigüedad en las diferentes recomendaciones para el manejo de seguimiento de los pacientes con HNSCC. La segunda preocupación se relaciona con las incertidumbres en el rendimiento diagnóstico de PET/CT. Hay una alta captación fisiológica de FDG en el área de la cabeza y el cuello que dificulta la interpretación, especialmente después de la cirugía o la radioterapia, y la posible correlación entre la captación de FDG y las células tumorales vitales es baja y no se conoce bien.

En este estudio, ambas inquietudes se abordarán mediante la investigación del rendimiento diagnóstico de las exploraciones PET/CT en el seguimiento de los pacientes tratados por HNSCC.

Apuntar

Para lograr el propósito del estudio se abordará el siguiente objetivo específico (SA):

-SA1: investigar el rendimiento diagnóstico de la exploración PET/CT en un entorno posterior al tratamiento y calcular los valores predictivos positivos y negativos.

Métodos Este es un estudio prospectivo de dos etapas de un solo brazo en el que se ofrecerá la inclusión en el estudio a los pacientes sometidos a vigilancia después del tratamiento por HNSCC para cuantificar la sensibilidad, la especificidad, los valores predictivos positivos y negativos de la PET/TC 3 meses después del tratamiento con radioterapia. Se invitará a participar en el estudio a los pacientes que hayan completado la radioterapia curativa prevista para el HNSCC en la cavidad oral, la faringe o la laringe y cumplan los criterios de inclusión.

Plan de estudio Aproximadamente 600 pacientes fueron tratados por HNSCC en el este de Dinamarca en 2020 (informe anual de DAHANCA; disponible solo en danés en www.DAHANCA.dk). Por lo tanto, esperamos que entre 300 y 400 pacientes sean candidatos relevantes para este estudio y entre 200 y 300 se acumulen anualmente después del inicio del protocolo. La inscripción en el estudio no retrasará ningún tratamiento en caso de recurrencia. La figura 1 muestra el seguimiento convencional actual y la figura 2 ilustra el seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio. Los cambios del seguimiento convencional están marcados en rojo.

A todos los pacientes incluidos se les realizará una PET/TC tres meses después de finalizar el tratamiento. Los pacientes con EQR o ICR se someterán a disección de cuello.

PET/CT Las exploraciones PET/CT se realizarán de acuerdo con las directrices de la EANM. La interpretación de las exploraciones PET/CT con respecto al sitio N se realizará de acuerdo con el sistema de puntuación de Deauville. Deauville se basa en la inspección visual de la diferencia relativa en el metabolismo del tumor en comparación con el tejido normal circundante y/o la captación de fondo en la sangre del mediastino y el hígado. Los criterios de Deauville utilizan escalas de 5 puntos, donde las puntuaciones 1 y 2 representan efectivamente una respuesta metabólica completa. El sistema de puntuación de Deauville ya se conoce y se utiliza en pacientes con linfoma y demostró que minimiza los resultados de exploración indeterminados en el estudio de Zhong et al.

Se establecerá una junta de revisión central entre los tres departamentos participantes de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear en Rigshospitalet, Herlev y Køge. Las exploraciones PET/CT serán evaluadas por consultores en dos de los departamentos involucrados y, en caso de falta de consenso, el tercer departamento estará involucrado para asegurar el consenso de al menos dos departamentos. Además de lo anterior, las exploraciones PET/CT se evaluarán y describirán como se realizan en la rutina clínica.

Cirugía La disección del cuello se realizará de acuerdo con las pautas institucionales y el estudio preoperatorio se realizará como en la rutina normal, al igual que el seguimiento posoperatorio. Los ganglios linfáticos sospechosos se marcarán por separado según la orientación anatómica antes de la operación. El espécimen restante se evaluará y marcará de acuerdo con los niveles específicos del cuello involucrado.

Patología Durante el procesamiento histológico, se extirparán todos los ganglios linfáticos identificados y se examinarán con tinción HE, complementada si es necesario con otras tinciones inmunohistoquímicas como se hace en el entorno de diagnóstico de rutina. Los ganglios linfáticos marcados antes de la operación se seccionarán de forma continua y todos los cortes se incluirán en parafina. Un ganglio linfático positivo patológico se define por la presencia de células tumorales vitales.

Consideraciones estadísticas En el estudio PET NECK, 47 de los 270 (17 %) pacientes del grupo de vigilancia tenían RC en el sitio primario pero ICR o EQR en el sitio N, y 19 pacientes (7 %) tenían ICR en el sitio T y N. En los estudios retrospectivos en la literatura, el número de pacientes con EQR o ICR es más alto y se informa del 37 al 40 % en pacientes con HNSCC relacionado con el VPH al 55 % en pacientes con HNSCC no relacionado con el VPH y al 51 % en una cohorte que incluye pacientes con HNSCC relacionado con el VPH. y HNSCC no relacionado. En otras palabras, el número de pacientes con RC, EQR e ICR varía considerablemente entre los diferentes estudios.

Etapa uno En base a los resultados ambiguos presentados anteriormente, el primer paso en este estudio de dos etapas es 1) investigar cuántos pacientes lograrán RC, EQR e ICR en PET/CT realizados tres meses después del tratamiento y 2) identificar un grupo de pacientes con EQR en imágenes con bajo riesgo de tumor patológicamente viable (<5 %).

En términos de evaluación del poder estadístico, un tamaño de muestra de 160 logra un 80 % de poder para detectar una diferencia (P1-P0) de 0,0550 utilizando una prueba exacta unilateral con un nivel de significación objetivo de < 0,0500 (el nivel de significancia real logrado por esta prueba es 0.0305). Estos resultados asumen que la proporción poblacional bajo la hipótesis nula (P0) es 0.0500.

En otras palabras, se requiere una muestra de 160 pacientes para determinar que los pacientes de ese grupo tienen menos del 10,5 % de riesgo de células tumorales viables, suponiendo que el riesgo real subyacente es del 5 %. Suponiendo un 20 % de deserción o abandono, deberíamos diseñar para 200 pacientes sometidos a disección de CUELLO. Con 200-300 pacientes incluidos anualmente y 20-50% con EQR o ICR según la literatura, esperamos que se realice una disección NECK de 40-100 pacientes anualmente. Con base en este supuesto, esperamos completar la primera etapa dentro de dos o tres años.

Este es un nivel realista para entrenar un modelo de riesgo en la primera etapa del estudio. Sin embargo, dado que el modelo serán datos generados en esta primera etapa, existe la necesidad de una etapa de confirmación donde el tratamiento no cambia, pero el modelo de riesgo se fija para la validación.

Las variables incluidas incluirán información del paciente, como antecedentes de tabaquismo y edad, y examen clínico, incluida la ecografía y la evaluación clínica de la remisión en el sitio T y N (remisión completa o remisión incompleta), estado de p16, estadio UICC, subsitio y resultados de PET (CR , EQR e IR). Consulte a continuación el subtítulo "Respeto por la integridad física y mental y la privacidad de los sujetos".

Análisis interinos anuales Durante la etapa uno y la etapa dos, se realizará y presentará un análisis interino anual para el comité directivo.

Etapa dos En la etapa de confirmación procederemos con una muestra y un tamaño de muestra correspondientes como en la etapa uno para la construcción del modelo y validaremos el modelo para predecir un riesgo bajo (<5 %) de células tumorales viables patológicas de la etapa uno. El conjunto de datos combinado de la etapa uno y la etapa dos se usará para determinar las propiedades diagnósticas de las imágenes (valor predictivo positivo y valor predictivo negativo) utilizando el mejor criterio experto.

Etapas adicionales Las etapas adicionales se considerarán adaptadas a los hallazgos de la etapa uno y dos y las preguntas clínicas más importantes restantes y se llevarán a cabo como una toma de decisiones compartida con los pacientes en función de los valores predictivos establecidos en la etapa uno y dos. Las etapas futuras ayudarán a evitar operaciones innecesarias en pacientes con bajo riesgo y evitarán retrasar el tratamiento de rescate con exploraciones de control adicionales en pacientes con alto riesgo. Se enviarán protocolos separados para etapas posteriores al comité de ética científica para su aprobación y no se iniciarán antes de la aprobación.

Comité directivo Se establecerá un comité directivo para evaluar los análisis intermedios anuales. Además de los investigadores ya involucrados, proponemos una persona de cada una de las instituciones y departamentos participantes.

Criterios de inclusión de los pacientes del proyecto

• Consentimiento informado
• Mayor de 18 años
• Tratamiento curativo completo para HNSCC de la cavidad oral, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe o laringe Criterios de exclusión
• negativa del paciente
• Pacientes con cuello clínico N0
• Pacientes que tuvieron disecciones de cuello antes de la radioterapia.
• Pacientes clínicamente inoperables por cualquier motivo.

Investigadores Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello y Audiología de la Región del Capitolio, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel y Christian von Buchwald. Departamento de Oncología, Sección de Radioterapia, Rigshospitalet Ivan R Vogelius y Jeppe Friborg Departamento de Oncología, Herlev Hospital Elo Verner Andersen Departamento de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear, Rigshospitalet Barbara M Fischer y Danijela Dejanovic Departamento de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear, Herlev Charlotte Birk Christensen Departamento de Patología, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Zelanda Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello, Køge Hospital Gitte Hvilsom Departamento de Oncología, Næstved Hospital Mohammad Farhadi Departamento de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear, Køge Hospital Oriol Puig Calvo Difusión de resultados Los resultados si los resultados positivos, negativos o no concluyentes se publicarán en revistas internacionales revisadas por pares y se presentarán a conferencias nacionales e internacionales.