PET/CT-opfølgning for planocellulært karcinom i hoved og hals (PET Follow)

PET/CT-opfølgning for planocellulært karcinom i hoved og hals Det følgende er en præsentation af en prospektiv protokol, kaldet PET/CT-opfølgning for planocellulært karcinom i hoved og hals (PET-følge), herunder patienter, der har afsluttet strålebehandling af planocellulært pladecellekræft karcinom i hoved og hals (HNSCC).

Formål Formålet med denne undersøgelse er at undersøge den diagnostiske ydeevne af 18F-fluorodeoxy-D-glucose (FDG) Positron Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT) hos patienter med HNSCC efter kurativ tilsigtet behandling.

Baggrund Hoved- og halscancer HNSCC er den hyppigste malignitet i hoved- og halsområdet og opstår fra slimhinden i mundhulen, naso-, oro-, hypo-pharynx og larynx. HNSCC er en heterogen sygdom med hensyn til involveret anatomisk subsite og prognose. Patienter med humant papillomavirus (HPV)-relaterede tumorer i oropharynx har en god prognose, hvorimod patienter med tobaks- og alkoholrelaterede tumorer har en relativt dårlig prognose. Behandlingen involverer kirurgi og/eller strålebehandling (RT) med eller uden samtidig kemoterapi afhængig af sygdomsstadie og anatomisk sublokation. Selv med optimal behandling oplever ca. 40-50% af patienterne recidiv efter behandling, og størstedelen af ​​recidiverne sker inden for 2 år efter behandlingen. Tidlig opdagelse af mulig tilbagefald er vigtig for at muliggøre en mulig redningsbehandling tidligt. I Danmark følges patienterne op efter DAHANCAs retningslinjer (www.dahanca.dk), med klinisk undersøgelse 2, 6, 12, 18, 24 måneder efter afsluttet behandling og derefter årligt indtil fem år efter endt behandling. Selvom klinisk undersøgelse af HNSCC-patienter kan være vanskelig, anbefales rutineopfølgning med billeddiagnostik ikke i Danmark, men kan anvendes ved klinisk mistanke om tilbagefald. Især halsen er svær at vurdere klinisk, og nogle centre har implementeret rutinemæssig billeddiagnostik 2-3 måneder efter afsluttet behandling. Der er dog ingen konsensusretningslinjer vedrørende billeddannelsesmodalitet, timing eller hvordan resultaterne skal fortolkes. Denne mangel på konsensus udfordrer håndteringen af ​​patienterne efter billeddiagnostiske procedurer med usikker og varierende specificitet og sensitivitet. Figur 1 nedenfor viser den nuværende opfølgningsledelse i Danmark.

Billeddiagnostik Både kirurgisk og radioterapeutisk behandling ændrer anatomien hos HNSCC-patienter, som udfordrer både klinisk undersøgelse og konventionel anatomisk billeddannelse med CT og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Billeddiagnostik med FDG-PET er baseret på vurdering af cellulært stofskifte og er således mindre påvirket af ændringer i anatomiske strukturer og kunne være værdifuldt til at skelne mellem behandlingsrelaterede ændringer og recidiv. På den anden side kan øget FDG ses ved resterende/tilbagevendende tumor samt ved betændelse forårsaget af strålebehandling eller nylig operation. Tidligere har planlagt nakkedissektion efter RT været rutine i nogle lande. Men i et nyligt klinisk randomiseret forsøg (PET-HALS) viste overvågning med PET/CT sig at være ikke-inferiør sammenlignet med rutinemæssig planlagt nakkedissektion efter RT-behandling. I PET-NECK-studiet blev patienter klassificeret i tre kategorier baseret på PET/CT-vurderingen som følger: 1) ufuldstændig respons (ICR); 2.) tvetydig respons (EQR) og 3.) komplet respons (CR). Både patienter med ICR og EQR gennemgik nakkedissektion, og kun patienter med CR fortsatte med konventionel opfølgning i PET-NECK studiet. På baggrund af PET-NECK studiet har flere institutioner ændret håndteringen af ​​patienter fra planlagt nakkedissektion til overvågning med PET/CT og bevaret nakkedissektion kun for patienter med ICR eller EQR. Imidlertid har opfølgningsstyringen i nogle institutter ændret sig ud over PET-NECK-studiet ved at bruge yderligere overvågning af patienter med ICR eller EQR, på trods af mangel på direkte bevis for at validere sikkerheden ved denne tilgang. Disse institutter har efterhånden taget en mere konservativ, vagt og vent, tilgang med PET/CT-overvågning til patienter med EQR og i nogle tilfælde patienter med ICR på evalueringen PET/CT efter behandling. Disse patienter får en gentagen PET/CT-scanning 1-6 måneder senere i stedet for øjeblikkelig nakkedissektion. Denne ændring i daglig praksis er baseret på institutionelle erfaringer og nogle få retrospektive undersøgelser, der rapporterer, at nogle patienter kan blive skånet for unødvendig nakkedissektion. Watch and wait-tilgangen er hovedsagelig drevet af to årsager. 1) Den høje negative prædiktive værdi af evalueringen PET/CT-scanning kan identificere patienter, som kan blive skånet for nakkedissektion; Og 2) Den lavere positive prædiktive værdi rapporteret i metaanalyser giver anledning til bekymring for unødvendig halsdissektion hos patienter, som på den gentagne PET/CT er konverteret fra EQR eller ICR til CR. Især hos patienter med HPV-relateret sygdom, som har en ret god prognose og tumorer, der ser ud til at tage længere tid at reagere på RT. Planlagt nakkedissektion efter RT har aldrig været standard i Danmark, og efterbehandlingsevaluering med billeddiagnostik er bevaret for patienter med klinisk mistanke om recidiv. Som sådan har PET-NECK-studiet i princippet ikke ændret de rutinemæssige opfølgningsvejledninger for HNSCC-patienter i Danmark. Men også i Danmark har en voksende bekymring for at overbehandle patienter ført til en mere konservativ tilgang ved brug af PET/CT-scanninger til overvågning og gradvist at tage en vagt-og-vent tilgang uden klare konsensusanbefalinger eller beviser, der understøtter denne tilgang.

Der er to hovedproblemer med ur- og ventestrategien, begge med flere potentielle problemer og faldgruber. Den første bekymring vedrører manglen på kliniske retningslinjer for, hvem, hvordan og hvornår der skal scannes. Der er ingen enighed eller konsensus om tidspunktet for de efterfølgende PET/CT-scanninger, og ingen veletableret standardisering af, hvordan PET/CT-scanningerne skal fortolkes. Og der er ingen direkte evidens, der anbefaler en vagt-og-vent-tilgang, hvilket har ført til en vis uklarhed i forskellige anbefalinger til opfølgende behandling af HNSCC-patienter. Den anden bekymring vedrører usikkerheden i den diagnostiske præstation i PET/CT. Der er en høj fysiologisk FDG-optagelse i hoved- og halsområdet, hvilket udfordrer fortolkningen, især efter operation eller strålebehandling, og den potentielle sammenhæng mellem FDG-optagelse og vitale tumorceller er lav og ikke godt forstået.

I denne undersøgelse vil begge bekymringer blive behandlet ved at undersøge den diagnostiske ydeevne af PET/CT-scanninger i den opfølgende behandling af patienter behandlet for HNSCC.

Sigte

For at nå formålet med undersøgelsen vil følgende specifikke mål (SA) blive behandlet:

-SA1: Undersøg den diagnostiske ydeevne af PET/CT-scanning i en postbehandlingsindstilling og beregn positive og negative prædiktive værdier.

Metoder Dette er et prospektivt to-trins enkeltarmsstudie, hvor patienter, der gennemgår overvågning efter behandling for HNSCC, vil blive tilbudt inklusion i undersøgelsen for at kvantificere sensitivitet, specificitet, positive og negative prædiktive værdier af PET/CT 3 måneder efter strålebehandling. Patienter, der har afsluttet kurativ tilsigtet strålebehandling for HNSCC i mundhulen, svælget eller strubehovedet og opfylder inklusionskriterierne, vil blive bedt om at deltage i undersøgelsen.

Undersøgelsesplan Ca. 600 hundrede patienter blev behandlet for HNSCC i Østdanmark i 2020 (DAHANCA årsrapport; kun tilgængelig på www.DAHANCA.dk). Vi forventer derfor, at 300-400 patienter vil være relevante kandidater til denne undersøgelse, og 200-300 vil blive optjent årligt efter påbegyndelse af protokollen. Tilmeldingen til undersøgelsen vil ikke forsinke nogen behandling i tilfælde af gentagelse. Figur 1 viser den nuværende konventionelle opfølgning, og figur 2 illustrerer opfølgningen for de patienter, der er inkluderet i undersøgelsen. Ændringer fra konventionel opfølgning er markeret med rødt.

Alle inkluderede patienter vil få foretaget en PET/CT tre måneder efter endt behandling. Patienter med EQR eller ICR vil gennemgå nakkedissektion.

PET/CT PET/CT scanningerne vil blive udført i overensstemmelse med EANM retningslinjer. Fortolkningen af ​​PET/CT-scanningerne vedrørende N-stedet vil blive udført i henhold til Deauvilles scoringssystem. Deauville er afhængig af visuel inspektion af den relative forskel i tumormetabolisme sammenlignet med omgivende normalt væv og/eller baggrundsoptagelse i den mediastinale blodpool og lever. Deauville-kriterierne bruger 5-punkts skalaer, hvor score 1 og 2 effektivt repræsenterer en komplet metabolisk respons. Deauville-scoringssystemet er allerede kendt og brugt hos lymfompatienter og viste sig at minimere ubestemte scanningsresultater i undersøgelsen af ​​Zhong et al.

Der etableres et centralt bedømmelsesudvalg mellem de tre deltagende afdelinger for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin på Rigshospitalet, Herlev og Køge. PET/CT-scanningerne vil blive vurderet af konsulenter på to af de involverede afdelinger og i tilfælde af manglende konsensus inddrages tredje afdeling for at sikre konsensus af mindst to afdelinger. Udover ovenstående vil PET/CT-scanningerne blive vurderet og beskrevet som udført i klinisk rutine.

Kirurgi Nakkedissektionen vil blive udført i henhold til institutionelle retningslinjer, og den præoperative opfølgning udføres som i normal rutine, ligesom den postoperative opfølgning. Mistænkelige lymfeknuder vil blive markeret separat i henhold til anatomisk orientering per operation. Den resterende prøve vil blive vurderet og mærket i henhold til specificerede involverede halsniveauer.

Patologi Under den histologiske behandling vil alle identificerede lymfeknuder blive fjernet og undersøgt med HE-farvning, suppleret om nødvendigt med andre immunhistokemiske farvninger som udført i rutinediagnostiske omgivelser. De per-operativt markerede lymfeknuder vil blive sektioneret kontinuerligt og alle skiver indlejret i paraffin. En patologisk positiv lymfeknude er defineret ved tilstedeværelsen af ​​vitale tumorceller.

Statistiske overvejelser I PET NECK-studiet havde 47 af de 270 (17%) patienter i overvågningsgruppen CR på det primære sted, men ICR eller EQR på N-stedet, og 19 patienter (7%) havde ICR i både T- og N-stedet. I de retrospektive undersøgelser i litteraturen er antallet af patienter med EQR eller ICR højere og rapporteret fra 37-40 % hos patienter med HPV-relateret HNSCC til 55 % hos patienter med HPV-relateret HNSCC og 51 % i en kohorte inklusive patienter med begge HPV-relaterede og ikke-relateret HNSCC. Med andre ord varierer antallet af patienter med CR, EQR og ICR betydeligt mellem de forskellige studier.

Fase et Baseret på de tvetydige resultater præsenteret ovenfor er det første trin i denne to-trins undersøgelse 1) at undersøge, hvor mange patienter der vil opnå CR, EQR og ICR på PET/CT udført tre måneder efter behandling og 2) at identificere en gruppe af EQR-patienter på billeddiagnostik med lav risiko for patologisk levedygtig tumor (<5%).

Med hensyn til statistisk effektvurdering opnår en stikprøvestørrelse på 160 80 % effekt til at detektere en forskel (P1-P0) på 0,0550 ved hjælp af en ensidig eksakt test med et målsignifikansniveau på < 0,0500 (Det faktiske signifikansniveau opnået med dette test er 0,0305). Disse resultater antager, at populationsandelen under nulhypotesen (P0) er 0,0500.

Med andre ord kræves der en prøve på 160 patienter for at bestemme, at patienterne i den gruppe har mindre end 10,5 % risiko for levedygtige tumorceller, forudsat at den underliggende sande risiko er 5 %. Forudsat 20 % nedslidning eller frafald, bør vi designe til 200 patienter, der gennemgår NAKKE-dissektion. Med 200-300 patienter inkluderet årligt og 20-50% med EQR eller ICR baseret på litteraturen, forventer vi, at 40-100 patienter vil få udført en NAKKE-dissektion årligt. Baseret på denne antagelse forventer vi at gennemføre den første fase inden for to til tre år.

Dette er et realistisk niveau for træning af en risikomodel i første fase af undersøgelsen. Men da modellen vil være data genereret i dette første trin, er der behov for et bekræftende trin, hvor behandlingen er uændret, men risikomodellen er fastlagt til validering.

De inkluderede variabler vil omfatte patientinformation såsom rygehistorie og alder og klinisk undersøgelse inklusive ultralyd og klinisk vurdering af remission på T- og N-stedet (komplet remission eller ufuldstændig remission), p16-status, UICC-stadie, subsite og PET-resultater (CR EQR og IR). Se venligst under overskriften "Respekt for forsøgspersonernes fysiske og psykiske integritet og privatliv".

Årlige interimsanalyser I både etape et og fase to vil der blive gennemført en årlig interimanalyse, som præsenteres for styregruppen.

Trin to I det bekræftende stadie vil vi fortsætte med en tilsvarende prøve og prøvestørrelse som i fase et til modelbygning og validere modellen til at forudsige en lav risiko (<5%) af patologisk levedygtige tumorceller i fase et. Det kombinerede datasæt af trin et og trin to vil blive brugt til at bestemme de diagnostiske egenskaber ved billeddannelse (positiv forudsigelsesværdi og negativ forudsigelig værdi) ved hjælp af bedste ekspertvurdering.

Yderligere stadier Yderligere stadier vil blive betragtet som tilpasset resultaterne fra fase et og to og de vigtigste kliniske spørgsmål tilbage og vil blive gennemført som fælles beslutningstagning med patienterne baseret på de forudsigende værdier etableret fra fase et og to. De fremtidige faser vil hjælpe med at undgå unødvendige operationer hos patienter med lav risiko og undgå at forsinke redningsbehandling med ekstra kontrolscanninger hos patienter med høj risiko. Separate protokoller for yderligere faser vil blive sendt til den videnskabsetiske komité til godkendelse og vil ikke blive iværksat før godkendelse.

Styregruppe Der nedsættes en styregruppe til at vurdere de årlige interimsanalyser. Udover de allerede involverede efterforskere foreslår vi én person fra hver af de deltagende institutioner og afdelinger.

Inklusionskriterier for projektpatienterne

• Informeret samtykke
• Alder over 18
• Fuldført helbredende behandling for HNSCC i mundhulen, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx eller larynx Eksklusionskriterier
• Patient afslag
• Patienter med klinisk N0-hals
• Patienter, der havde nakkedissektioner før strålebehandling
• Patienter, der er klinisk inoperable af en eller anden grund

Efterforskere Region Capitol Øre- og halsafdeling, Hoved- og halskirurgi og Audiologi, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel og Christian von Buchwald. Onkologisk Afdeling, Afsnit for Stråleterapi, Rigshospitalet Ivan R Vogelius og Jeppe Friborg Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital Elo Verner Andersen Klinisk Fysiologisk Afdeling og Nuklearmedicin, Rigshospitalet Barbara M Fischer og Danijela Dejanovic Afdeling for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Herlev Charlotte Birk Christensen Patologisk afdeling, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Region Sjælland Øre- og halskirurgisk afdeling, Køge Sygehus Gitte Hvilsom Onkologisk Afdeling, Næstved Sygehus Mohammad Farhadi Klinisk Fysiologisk og Nuklearmedicinsk Afdeling, Køge Sygehus Oriol Puig Calvo Formidling af resultaterne. positive, negative eller inkonklusive vil blive publiceret i internationale peer-reviewede tidsskrifter og indsendt til nationale og internationale konferencer.