PET/CT-follow-up voor hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (PET Follow)

PET/CT-follow-up voor hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom Het volgende is een presentatie van een prospectief protocol, genaamd PET/CT-follow-up voor hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (PET Follow), inclusief patiënten die een radiotherapiebehandeling voor plaveiselcelcarcinoom hebben voltooid. carcinoom van het hoofd en de hals (HNSCC).

Doel Het doel van deze studie is het onderzoeken van de diagnostische prestatie van 18F-fluordeoxy-D-glucose (FDG) Positron Emissie Tomografie/Computed Tomografie (PET/CT) bij patiënten met HNSCC na curatief bedoelde behandeling.

Achtergrond Hoofd-halskanker HNSCC is de meest voorkomende maligniteit in het hoofd-halsgebied en ontstaat uit het slijmvlies in de mondholte, neus-, oro-, hypofarynx en larynx. HNSCC is een heterogene ziekte met betrekking tot de betrokken anatomische subsite en prognose. Patiënten met humaan papillomavirus (HPV)-gerelateerde tumoren in de orofarynx hebben een goede prognose, terwijl patiënten met aan tabak en alcohol gerelateerde tumoren een relatief slechte prognose hebben. De behandeling omvat chirurgie en/of radiotherapie (RT) met of zonder gelijktijdige chemotherapie, afhankelijk van het ziektestadium en de anatomische sublocatie. Zelfs bij optimale behandeling krijgt ongeveer 40-50% van de patiënten een recidief na de behandeling en het merendeel van de recidieven treedt op binnen 2 jaar na de behandeling. Vroegtijdige opsporing van een mogelijk recidief is belangrijk om een ​​eventuele salvagebehandeling vroegtijdig mogelijk te maken. In Denemarken worden patiënten opgevolgd volgens de richtlijnen van DAHANCA (www.dahanca.dk), met klinisch onderzoek 2, 6, 12, 18, 24 maanden na beëindiging van de behandeling en vervolgens jaarlijks tot vijf jaar na beëindiging van de behandeling. Hoewel klinisch onderzoek van HNSCC-patiënten moeilijk kan zijn, wordt routinematige follow-up met beeldvorming niet aanbevolen in Denemarken, maar kan worden gebruikt bij klinische verdenking van terugval. Vooral de nek is klinisch moeilijk te beoordelen en sommige centra hebben 2-3 maanden na beëindiging van de behandeling routinematige beeldvorming ingevoerd. Er zijn echter geen consensusrichtlijnen met betrekking tot beeldvormende modaliteit, timing, noch hoe de resultaten moeten worden geïnterpreteerd. Dit gebrek aan consensus vormt een uitdaging voor het beheer van de patiënten na beeldvormende procedures met onzekere en variërende specificiteit en gevoeligheid. Figuur 1 hieronder geeft het huidige follow-upbeheer in Denemarken weer.

Beeldvorming Zowel chirurgische als radiotherapeutische behandelingen veranderen de anatomie van HNSCC-patiënten, wat zowel klinisch onderzoek als conventionele anatomische beeldvorming met CT en Magnetic Resonance Imaging (MRI) op de proef stelt. Beeldvorming met FDG-PET is gebaseerd op beoordeling van het cellulaire metabolisme en wordt dus minder beïnvloed door veranderingen in anatomische structuren en kan van waarde zijn om onderscheid te maken tussen behandelingsgerelateerde veranderingen en recidief. Aan de andere kant kan een verhoogde FDG worden gezien bij een resterende/terugkerende tumor, evenals bij ontsteking veroorzaakt door radiotherapie of een recente operatie. Voorheen was geplande halsklierdissectie na RT in sommige landen routine. Maar in een recent klinisch gerandomiseerd onderzoek (PET-NECK) bleek surveillance met PET/CT niet-inferieur in vergelijking met routinematig geplande halsklierdissectie na RT-behandeling. In het PET-NECK-onderzoek werden patiënten als volgt in drie categorieën ingedeeld op basis van de PET/CT-beoordeling: 1) onvolledige respons (ICR); 2.) twijfelachtige respons (EQR) en 3.) volledige respons (CR). Zowel patiënten met ICR als EQR ondergingen nekdissectie en alleen patiënten met CR gingen door met conventionele follow-up in de PET-NECK-studie. Op basis van de PET-NECK-studie hebben verschillende instellingen de behandeling van patiënten gewijzigd van geplande nekdissectie naar surveillance met PET/CT en geconserveerde nekdissectie alleen voor patiënten met ICR of EQR. Het follow-upbeheer is in sommige instituten echter veranderd na de PET-NECK-studie met behulp van verdere surveillance voor patiënten met ICR of EQR, ondanks het ontbreken van direct bewijs om de veiligheid van deze aanpak te valideren. Deze instituten hebben geleidelijk een meer conservatieve, wacht-en-wacht-benadering aangenomen met behulp van PET/CT-surveillance voor patiënten met EQR en in sommige gevallen patiënten met ICR op de evaluatie PET/CT na behandeling. Deze patiënten ondergaan 1-6 maanden later een herhaalde PET/CT-scan in plaats van een onmiddellijke halsklierdissectie. Deze verandering in de dagelijkse praktijk is gebaseerd op institutionele ervaring en enkele retrospectieve onderzoeken die melden dat sommige patiënten gespaard kunnen blijven van onnodige nekdissectie. De watch and wait-benadering wordt hoofdzakelijk gedreven door twee redenen. 1) De hoge negatief voorspellende waarde van de evaluatie PET/CT-scan kan patiënten identificeren die een halsklierdissectie bespaard kunnen blijven; En 2) De lagere positief voorspellende waarde gerapporteerd in meta-analyses geeft aanleiding tot bezorgdheid over onnodige nekdissectie bij patiënten die op de herhaalde PET/CT worden omgezet van EQR of ICR naar CR. Vooral bij patiënten met HPV-gerelateerde ziekte die een redelijk goede prognose hebben en tumoren die langer lijken te duren om op RT te reageren. Geplande halsklierdissectie na RT is in Denemarken nooit de standaardzorg geweest en evaluatie na de behandeling met beeldvorming is bewaard gebleven voor patiënten met een klinisch vermoeden van een recidief. Als zodanig heeft de PET-NECK-studie in principe niets veranderd aan de routinematige follow-uprichtlijnen voor HNSCC-patiënten in Denemarken. Maar ook in Denemarken heeft een groeiende bezorgdheid over het overbehandelen van patiënten geleid tot een meer conservatieve benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van PET/CT-scans voor surveillance en geleidelijk aan een wacht-en-wachtbenadering wordt aangenomen zonder duidelijke consensusaanbevelingen noch bewijs ter ondersteuning van deze aanpak.

Er zijn twee belangrijke problemen met de wacht- en wachtstrategie, beide met verschillende potentiële problemen en valkuilen. De eerste zorg heeft betrekking op het ontbreken van klinische richtlijnen over wie, hoe en wanneer moet worden gescand. Er is geen overeenstemming of consensus over de timing van de daaropvolgende PET/CT-scans en er is geen gevestigde standaardisatie over hoe de PET/CT-scans moeten worden geïnterpreteerd. En er is geen direct bewijs dat een wacht-en-wachtbenadering aanbeveelt, wat heeft geleid tot enige onduidelijkheid in verschillende aanbevelingen voor vervolgbehandeling voor HNSCC-patiënten. De tweede zorg heeft betrekking op de onzekerheden in het diagnostisch functioneren bij PET/CT. Er is een hoge fysiologische opname van FDG in het hoofd-halsgebied, wat de interpretatie bemoeilijkt, vooral na een operatie of radiotherapie, en de mogelijke correlatie tussen de opname van FDG en vitale tumorcellen is laag en wordt niet goed begrepen.

In deze studie zullen beide problemen worden aangepakt door de diagnostische prestaties van PET/CT-scans te onderzoeken in de follow-up van patiënten die worden behandeld voor HNSCC.

Doel

Om het doel van de studie te bereiken, zal het volgende specifieke doel (SA) worden aangepakt:

-SA1: Onderzoek de diagnostische prestaties van PET/CT-scan in een postbehandelingsomgeving en bereken positieve en negatieve voorspellende waarden.

Methoden Dit is een prospectieve eenarmige studie in twee fasen waarin patiënten die surveillance ondergaan na behandeling voor HNSCC wordt aangeboden om deel te nemen aan de studie om de sensitiviteit, specificiteit, positieve en negatieve voorspellende waarden van PET/CT 3 maanden na radiotherapiebehandeling te kwantificeren. Patiënten die curatief bedoelde radiotherapie voor HNSCC in de mondholte, farynx of larynx hebben voltooid en voldoen aan de inclusiecriteria, zullen worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek.

Studieplan In 2020 werden ongeveer 600 honderd patiënten behandeld voor HNSCC in Oost-Denemarken (DAHANCA-jaarverslag; alleen beschikbaar in het Deens www.DAHANCA.dk). We verwachten daarom dat 300-400 patiënten relevante kandidaten zijn voor deze studie en dat er jaarlijks 200-300 zullen worden opgebouwd na de start van het protocol. De deelname aan de studie zal geen enkele behandeling vertragen in geval van recidief. Figuur 1 geeft de huidige conventionele follow-up weer en figuur 2 illustreert de follow-up voor de patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen. Wijzigingen ten opzichte van conventionele follow-up zijn rood gemarkeerd.

Bij alle geïncludeerde patiënten wordt drie maanden na beëindiging van de behandeling een PET/CT uitgevoerd. Patiënten met EQR of ICR ondergaan een halsklierdissectie.

PET/CT De PET/CT-scans worden uitgevoerd volgens de EANM-richtlijnen. De interpretatie van de PET/CT-scans met betrekking tot N-site zal worden uitgevoerd volgens het Deauville-scoresysteem. Deauville vertrouwt op visuele inspectie van het relatieve verschil in tumormetabolisme vergeleken met omringend normaal weefsel en/of achtergrondopname in de mediastinale bloedpool en lever. De Deauville-criteria maken gebruik van 5-puntsschalen, waarbij de scores 1 en 2 in feite een volledige metabole respons vertegenwoordigen. Het scoresysteem van Deauville is al bekend en wordt gebruikt bij lymfoompatiënten en het is bewezen dat het onbepaalde scanresultaten minimaliseert in de studie van Zhong et al.

Er zal een centrale beoordelingscommissie worden opgericht tussen de drie deelnemende afdelingen Klinische Fysiologie en Nucleaire Geneeskunde van Rigshospitalet, Herlev en Køge. De PET/CT-scans worden beoordeeld door adviseurs van twee van de betrokken afdelingen en bij gebrek aan consensus wordt de derde afdeling ingeschakeld om te zorgen voor consensus bij minimaal twee afdelingen. Daarnaast zullen de PET/CT-scans worden beoordeeld en beschreven zoals ze in de klinische routine worden gedaan.

Chirurgie De halsklierdissectie wordt uitgevoerd volgens de richtlijnen van de instelling en het preoperatieve onderzoek vindt plaats zoals in de normale routine, net als de postoperatieve follow-up. Verdachte lymfeklieren zullen tijdens de operatie afzonderlijk worden gemarkeerd op basis van hun anatomische oriëntatie. Het resterende exemplaar wordt beoordeeld en gemarkeerd volgens de gespecificeerde betrokken nekniveaus.

Pathologie Tijdens de histologische verwerking worden alle geïdentificeerde lymfeklieren verwijderd en onderzocht met HE-kleuring, indien nodig aangevuld met andere immunohistochemische kleuringen, zoals wordt gedaan in de routinematige diagnostische setting. De peroperatief gemarkeerde lymfeklieren worden continu doorgesneden en alle plakjes worden ingebed in paraffine. Een pathologisch positieve lymfeklier wordt bepaald door de aanwezigheid van vitale tumorcellen.

Statistische overwegingen In het PET NECK-onderzoek hadden 47 van de 270 (17%) patiënten in de surveillancegroep CR op de primaire plaats maar ICR of EQR op de N-plaats, en 19 patiënten (7%) hadden ICR op zowel de T- als de N-plaats. In de retrospectieve studies in de literatuur is het aantal patiënten met EQR of ICR hoger en gerapporteerd van 37-40% bij patiënten met HPV-gerelateerd HNSCC tot 55% bij patiënten met HPV niet-gerelateerd HNSCC en 51% in een cohort met patiënten met zowel HPV-gerelateerd HNSCC als 51% in een cohort met zowel HPV-gerelateerde en niet-gerelateerde HNSCC. Met andere woorden, het aantal patiënten met CR, EQR en ICR varieert aanzienlijk tussen de verschillende studies.

Fase één Op basis van de dubbelzinnige resultaten die hierboven zijn gepresenteerd, is de eerste stap in deze studie in twee fasen 1) onderzoeken hoeveel patiënten CR, EQR en ICR zullen bereiken op PET/CT uitgevoerd drie maanden na de behandeling en 2) het identificeren van een groep van EQR-patiënten op beeldvorming met een laag risico op een pathologisch levensvatbare tumor (<5%).

In termen van statistische power-beoordeling bereikt een steekproefomvang van 160 80% vermogen om een ​​verschil (P1-P0) van 0,0550 te detecteren met behulp van een eenzijdige exacte test met een doelsignificantieniveau van <0,0500 (het daadwerkelijke significantieniveau dat hiermee wordt bereikt). toets is 0,0305). Deze resultaten gaan ervan uit dat het populatieaandeel onder de nulhypothese (P0) 0,0500 is.

Met andere woorden, er is een steekproef van 160 patiënten nodig om te bepalen dat de patiënten in die groep minder dan 10,5% risico hebben op levensvatbare tumorcellen, ervan uitgaande dat het onderliggende werkelijke risico 5% is. Uitgaande van 20% verloop of uitval, zouden we moeten ontwerpen voor 200 patiënten die een NECK-dissectie ondergaan. Met jaarlijks 200-300 geïncludeerde patiënten en 20-50% met EQR of ICR op basis van de literatuur, verwachten we dat jaarlijks 40-100 patiënten een NECK-dissectie zullen ondergaan. Op basis van deze aanname verwachten we de eerste fase binnen twee tot drie jaar af te ronden.

Dit is een realistisch niveau voor het trainen van een risicomodel in de eerste fase van het onderzoek. Aangezien het model echter bestaat uit gegevens die in deze eerste fase worden gegenereerd, is er behoefte aan een bevestigende fase waarin de behandeling ongewijzigd blijft, maar het risicomodel wordt vastgelegd voor validatie.

De opgenomen variabelen omvatten patiëntinformatie zoals rookgeschiedenis en leeftijd en klinisch onderzoek inclusief echografie en klinische beoordeling van remissie op de T- en N-site (volledige remissie of onvolledige remissie), p16-status, UICC-stadium, subsite en PET-resultaten (CR , EQR en IR). Zie het kopje "Respect voor de fysieke en mentale integriteit en privacy van proefpersonen" hieronder.

Jaarlijkse tussentijdse analyses Zowel in fase één als in fase twee wordt jaarlijks een tussentijdse analyse uitgevoerd en gepresenteerd aan de stuurgroep.

Fase twee In de bevestigingsfase gaan we verder met een overeenkomstige steekproef en steekproefomvang zoals in fase één voor modelbouw en valideren we het model voor het voorspellen van een laag risico (<5%) van pathologisch levensvatbare tumorcellen van fase één. De gecombineerde dataset van fase één en fase twee zal worden gebruikt om de diagnostische eigenschappen van beeldvorming (positief voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde) te bepalen met behulp van het beste deskundige oordeel.

Verdere stadia Verdere stadia zullen worden beschouwd als aangepast aan de bevindingen van fase één en twee en de belangrijkste resterende klinische vragen en zullen worden uitgevoerd als gedeelde besluitvorming met de patiënten op basis van de voorspellende waarden die zijn vastgesteld in fase één en twee. De toekomstige stadia zullen helpen bij het voorkomen van onnodige operaties bij patiënten met een laag risico en voorkomen dat de bergingsbehandeling wordt uitgesteld met extra controlescans bij patiënten met een hoog risico. Afzonderlijke protocollen voor verdere stadia zullen ter goedkeuring naar de wetenschappelijke ethische commissie worden gestuurd en zullen niet vóór goedkeuring worden opgestart.

Stuurgroep Er wordt een stuurgroep ingesteld om de jaarlijkse tussentijdse analyses te beoordelen. Naast de reeds betrokken onderzoekers stellen we één persoon voor van elk van de deelnemende instellingen en afdelingen.

Inclusiecriteria voor de projectpatiënten

• Geïnformeerde toestemming
• Leeftijd boven de 18
• Voltooide curatieve behandeling voor HNSCC van de mondholte, nasopharynx, orofarynx, hypofarynx of larynx Uitsluitingscriteria
• Weigering van de patiënt
• Patiënten met klinische nek N0
• Patiënten die voorafgaand aan radiotherapie een nekdissectie hadden ondergaan
• Patiënten die om welke reden dan ook klinisch niet te opereren zijn

Onderzoekers Capitol Region Department of Otorhinolaryngology, Head & Neck Surgery and Audiology, Rigshospitalet Signe B Gram, Jacob H Rasmussen, Irene Wessel en Christian von Buchwald. Afdeling Oncologie, Afdeling Radiotherapie, Rigshospitalet Ivan R Vogelius en Jeppe Fribourg Afdeling Oncologie, Herlev Ziekenhuis Elo Verner Andersen Afdeling Klinische Fysiologie en Nucleaire Geneeskunde, Rigshospitalet Barbara M Fischer en Danijela Dejanovic Afdeling Klinische Fysiologie en Nucleaire Geneeskunde, Herlev Charlotte Birk Christensen Afdeling Pathologie, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis Regio Zeeland Afdeling KNO, Hoofd-halschirurgie, Køge Ziekenhuis Gitte Hvilsom Afdeling Oncologie, Næstved Ziekenhuis Mohammad Farhadi Afdeling Klinische Fysiologie en Nucleaire Geneeskunde, Køge Ziekenhuis Oriol Puig Calvo Verspreiding van resultaten De resultaten of positief, negatief of onduidelijk zal worden gepubliceerd in internationale peer-reviewed tijdschriften en worden voorgelegd aan nationale en internationale conferenties.