ПЭТ/КТ последующее наблюдение за плоскоклеточным раком головы и шеи (PET Follow)

Последующее ПЭТ/КТ при плоскоклеточном раке головы и шеи Ниже приводится презентация проспективного протокола, названного ПЭТ/КТ, последующее наблюдение за плоскоклеточным раком головы и шеи (PET Follow), включая пациентов, прошедших лучевую терапию по поводу плоскоклеточного рака. рак головы и шеи (HNSCC).

Цель Целью данного исследования является изучение диагностической эффективности позитронно-эмиссионной томографии/компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с 18F-фтордезокси-D-глюкозой (ФДГ) у пациентов с ПРГШ после радикального лечения.

Актуальность проблемы Рак головы и шеи HNSCC является наиболее частым злокачественным новообразованием в области головы и шеи и возникает из слизистой оболочки полости рта, носо-, рото-, гортаноглотки и гортани. HNSCC является гетерогенным заболеванием в отношении пораженной анатомической части и прогноза. Пациенты с опухолями ротоглотки, связанными с вирусом папилломы человека (ВПЧ), имеют хороший прогноз, тогда как пациенты с опухолями, связанными с табаком и алкоголем, имеют относительно плохой прогноз. Лечение включает хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию (ЛТ) с сопутствующей химиотерапией или без нее в зависимости от стадии заболевания и анатомической сублокации. Даже при оптимальном лечении примерно у 40-50% пациентов возникают рецидивы после лечения, и большинство рецидивов возникает в течение 2 лет после лечения. Раннее выявление возможного рецидива важно для раннего возможного спасательного лечения. В Дании пациентов наблюдают в соответствии с рекомендациями DAHANCA (www.dahanca.dk), при диспансеризации через 2, 6, 12, 18, 24 мес после окончания лечения и затем ежегодно до пяти лет после окончания лечения. Хотя клиническое обследование пациентов с ПРГШ может быть затруднено, рутинное последующее наблюдение с визуализацией в Дании не рекомендуется, но может использоваться при клиническом подозрении на рецидив. В особенности шею трудно оценить клинически, и некоторые центры внедрили рутинную визуализацию через 2-3 месяца после окончания лечения. Тем не менее, нет единого мнения относительно модальности визуализации, времени и того, как интерпретировать результаты. Это отсутствие консенсуса затрудняет ведение пациентов после процедур визуализации с неопределенной и различной специфичностью и чувствительностью. На рисунке 1 ниже показано текущее последующее ведение в Дании.

Визуализация Как хирургическое, так и лучевое лечение изменяют анатомию у пациентов с ПРГШ, что затрудняет как клиническое обследование, так и стандартную анатомическую визуализацию с помощью КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Визуализация с помощью ФДГ-ПЭТ основана на оценке клеточного метаболизма и, следовательно, менее подвержена влиянию изменений в анатомических структурах и может иметь значение для различения изменений, связанных с лечением, и рецидивов. С другой стороны, повышенный уровень ФДГ можно наблюдать в резидуальной/рецидивирующей опухоли, а также при воспалении, вызванном лучевой терапией или недавним хирургическим вмешательством. Ранее плановая диссекция шеи после лучевой терапии была обычным делом в некоторых странах. Но в недавнем клиническом рандомизированном исследовании (PET-NECK) наблюдение с помощью ПЭТ/КТ оказалось не менее эффективным по сравнению с рутинной плановой диссекцией шеи после лечения лучевой терапией. В исследовании PET-NECK пациенты были разделены на три категории на основании оценки ПЭТ/КТ следующим образом: 1) неполный ответ (ICR); 2.) двусмысленный ответ (EQR) и 3.) полный ответ (CR). Оба пациента с ICR и EQR подверглись диссекции шеи, и только пациенты с CR продолжали обычное наблюдение в исследовании PET-NECK. На основании исследования PET-NECK несколько учреждений изменили тактику ведения пациентов с плановой диссекции шеи на наблюдение с помощью ПЭТ/КТ и сохранение диссекции шеи только для пациентов с ICR или EQR. Тем не менее, последующее ведение в некоторых институтах изменилось после исследования PET-NECK, используя дальнейшее наблюдение за пациентами с ICR или EQR, несмотря на отсутствие прямых доказательств, подтверждающих безопасность этого подхода. Эти институты постепенно перешли к более консервативному подходу «наблюдайте и выжидайте», используя ПЭТ/КТ-наблюдение за пациентами с EQR и, в некоторых случаях, за пациентами с ICR при оценке ПЭТ/КТ после лечения. Этим пациентам проводят повторную ПЭТ/КТ через 1-6 месяцев вместо немедленной диссекции шеи. Это изменение в повседневной практике основано на опыте учреждения и нескольких ретроспективных исследованиях, в которых сообщается, что некоторые пациенты могут быть избавлены от ненужной диссекции шеи. Подход «наблюдай и жди» обусловлен главным образом двумя причинами. 1) Высокая отрицательная прогностическая ценность оценочного ПЭТ/КТ позволяет выявить пациентов, у которых можно избежать расслоения шеи; И 2) Более низкая положительная прогностическая ценность, о которой сообщалось в мета-анализах, вызывает опасения по поводу ненужной диссекции шеи у пациентов, у которых при повторной ПЭТ / КТ переводят из EQR или ICR в CR. Особенно у пациентов с заболеванием, связанным с ВПЧ, которые имеют довольно хороший прогноз и опухоли, которые, по-видимому, дольше реагируют на лучевую терапию. Плановая диссекция шеи после лучевой терапии никогда не была стандартом лечения в Дании, и послеоперационная оценка с визуализацией была сохранена для пациентов с клиническим подозрением на рецидив. Таким образом, исследование PET-NECK в принципе не изменило рутинных рекомендаций по последующему наблюдению за пациентами с ПРГШ в Дании. Однако и в Дании растущая озабоченность по поводу чрезмерного лечения пациентов привела к более консервативному подходу с использованием ПЭТ/КТ для наблюдения и постепенного принятия подхода «наблюдай и выжидай» без четких согласованных рекомендаций или доказательств, подтверждающих этот подход.

Есть две основные проблемы со стратегией «наблюдай и жди» с несколькими потенциальными проблемами и ловушками. Первая проблема связана с отсутствием клинических руководств о том, кого, как и когда проводить сканирование. Нет согласия или консенсуса в отношении сроков последующего сканирования ПЭТ / КТ, а также нет устоявшейся стандартизации того, как интерпретировать сканирование ПЭТ / КТ. И нет прямых доказательств, рекомендующих подход наблюдения и ожидания, что привело к некоторой двусмысленности в различных рекомендациях по последующему ведению пациентов с ПРГШ. Вторая проблема связана с неопределенностью диагностической эффективности ПЭТ/КТ. Существует высокое физиологическое поглощение ФДГ в области головы и шеи, что затрудняет интерпретацию, особенно после операции или лучевой терапии, а потенциальная корреляция между поглощением ФДГ и живыми опухолевыми клетками низка и недостаточно изучена.

В этом исследовании обе проблемы будут решены путем изучения диагностической эффективности ПЭТ/КТ при последующем лечении пациентов с ПРГШ.

Цель

Для достижения цели исследования будет решаться следующая конкретная цель (SA):

-SA1: исследование диагностических характеристик ПЭТ/КТ после лечения и расчет положительных и отрицательных прогностических значений.

Методы Это проспективное двухэтапное одногрупповое исследование, в котором пациентам, проходящим наблюдение после лечения ПРГШ, будет предложено включение в исследование для количественной оценки чувствительности, специфичности, положительных и отрицательных прогностических значений ПЭТ/КТ через 3 месяца после лечения лучевой терапией. Пациентам, завершившим лечебную лучевую терапию ПРГШ в полости рта, глотке или гортани и отвечающим критериям включения, будет предложено принять участие в исследовании.

План исследования В 2020 г. около 600 пациентов получали лечение по поводу ПРГШ в восточной Дании (годовой отчет DAHANCA; доступен только на датском языке на сайте www.DAHANCA.dk). Поэтому мы ожидаем, что 300-400 пациентов будут соответствующими кандидатами для этого исследования, и 200-300 пациентов будут накапливаться ежегодно после начала протокола. Включение в исследование не приведет к задержке лечения в случае рецидива. На рисунке 1 показано текущее обычное наблюдение, а на рисунке 2 показано наблюдение за пациентами, включенными в исследование. Изменения по сравнению с обычным последующим наблюдением отмечены красным.

Всем включенным пациентам будет проведена ПЭТ/КТ через три месяца после окончания лечения. Пациентам с EQR или ICR будет проведена диссекция шеи.

ПЭТ/КТ ПЭТ/КТ будет проводиться в соответствии с рекомендациями EANM. Интерпретация результатов ПЭТ/КТ в отношении N-сайта будет проводиться в соответствии с системой подсчета очков Довиля. Довиль основывается на визуальном осмотре относительной разницы в метаболизме опухоли по сравнению с окружающей нормальной тканью и/или фоновом поглощении в бассейне крови средостения и печени. Критерии Довилля используют 5-балльную шкалу, где баллы 1 и 2 эффективно представляют собой полный метаболический ответ. Система оценки Deauville уже известна и используется у пациентов с лимфомой, и в исследовании Zhong et al. было доказано, что она сводит к минимуму неопределенные результаты сканирования.

Центральный наблюдательный совет будет создан между тремя участвующими кафедрами клинической физиологии и ядерной медицины в Rigshospitalet, Herlev и Køge. Снимки ПЭТ/КТ будут оцениваться консультантами двух участвующих отделений, а в случае отсутствия согласия будет задействовано третье отделение для обеспечения согласия как минимум двух отделений. Помимо вышеизложенного, ПЭТ/КТ-сканирование будет оцениваться и описываться как выполнение в клинической практике.

Хирургия Рассечение шеи будет выполнено в соответствии с инструкцией учреждения, а предоперационное обследование проводится как обычно, как и послеоперационное наблюдение. Подозрительные лимфатические узлы будут отмечены отдельно в соответствии с анатомической ориентацией во время операции. Оставшийся образец будет оцениваться и маркироваться в соответствии с указанными вовлеченными уровнями шейки.

Патология Во время гистологической обработки все идентифицированные лимфатические узлы будут удалены и исследованы с окрашиванием HE, дополненным, при необходимости, другими иммуногистохимическими окрашиваниями, как это делается в обычных диагностических условиях. Лимфатические узлы, помеченные во время операции, будут непрерывно разрезаны, и все срезы будут погружены в парафин. Патологически положительный лимфатический узел определяется наличием жизнеспособных опухолевых клеток.

Статистические соображения В исследовании PET NECK 47 из 270 (17%) пациентов в группе наблюдения имели CR в основном месте, но ICR или EQR в N-сайте, а 19 пациентов (7%) имели ICR как в T, так и в N-сайте. В ретроспективных исследованиях в литературе количество пациентов с EQR или ICR выше и сообщается от 37-40% у пациентов с ПРГШ, связанным с ВПЧ, до 55% у пациентов с ПРГШ, не связанным с ВПЧ, и 51% в когорте, включающей пациентов с обоими факторами, связанными с ВПЧ. и несвязанный HNSCC. Другими словами, количество пациентов с CR, EQR и ICR значительно различается между различными исследованиями.

Первый этап На основании неоднозначных результатов, представленных выше, первым шагом в этом двухэтапном исследовании является 1) изучение того, сколько пациентов достигнет CR, EQR и ICR на ПЭТ/КТ, выполненных через три месяца после лечения, и 2) определение группы пациентов с EQR при визуализации с низким риском патологически жизнеспособной опухоли (<5%).

С точки зрения оценки статистической мощности, размер выборки 160 достигает мощности 80% для обнаружения разницы (P1-P0) в 0,0550 с использованием одностороннего точного теста с целевым уровнем значимости <0,0500 (фактический уровень значимости, достигнутый этим тест 0,0305). Эти результаты предполагают, что доля населения при нулевой гипотезе (P0) составляет 0,0500.

Другими словами, требуется выборка из 160 пациентов, чтобы определить, что у пациентов в этой группе риск жизнеспособных опухолевых клеток составляет менее 10,5%, если исходный истинный риск составляет 5%. Предполагая 20% отсева или отсева, мы должны спроектировать для 200 пациентов, перенесших диссекцию ШЕИ. С 200-300 пациентами, включенными ежегодно и 20-50% с EQR или ICR на основе литературы, мы ожидаем, что 40-100 пациентов будут ежегодно выполнять диссекцию ШЕИ. Исходя из этого предположения, мы рассчитываем завершить первый этап в течение двух-трех лет.

Это реалистичный уровень для обучения модели риска на первом этапе исследования. Однако, учитывая, что модель будет представлять собой данные, сгенерированные на этом первом этапе, существует необходимость в подтверждающем этапе, на котором лечение остается неизменным, но модель риска фиксируется для проверки.

Включенные переменные будут включать информацию о пациенте, такую ​​как история курения и возраст, а также клиническое обследование, включая ультразвуковое исследование и клиническую оценку ремиссии на Т- и N-сайте (полная ремиссия или неполная ремиссия), статус p16, стадия UICC, подсайт и результаты ПЭТ (CR). , EQR и IR). См. ниже подзаголовок «Уважение к физической и психической неприкосновенности и частной жизни субъектов».

Ежегодный промежуточный анализ На первом и втором этапах будет проводиться ежегодный промежуточный анализ, который будет представлен руководящему комитету.

Второй этап На подтверждающем этапе мы продолжим с соответствующей выборкой и размером выборки, как и на первом этапе, для построения модели и проверим модель для прогнозирования низкого риска (<5%) патологических жизнеспособных опухолевых клеток на первой стадии. Комбинированный набор данных первого и второго этапов будет использоваться для определения диагностических свойств визуализации (положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность) с использованием наилучшей экспертной оценки.

Дальнейшие этапы Дальнейшие этапы будут считаться адаптированными к результатам, полученным на первом и втором этапах, и оставшимся наиболее важным клиническим вопросам, и будут проводиться как совместное принятие решений с пациентами на основе прогностических значений, установленных на первом и втором этапах. Будущие этапы помогут избежать ненужных операций у пациентов с низким риском и избежать задержки спасительного лечения с дополнительными контрольными сканированиями у пациентов с высоким риском. Отдельные протоколы для дальнейших этапов будут отправлены в комитет по научной этике на утверждение и не будут инициированы до утверждения.

Руководящий комитет Для оценки ежегодных промежуточных анализов будет создан руководящий комитет. Помимо уже привлеченных исследователей, мы предлагаем по одному человеку от каждого из участвующих учреждений и ведомств.

Критерии включения пациентов проекта

• Информированное согласие
• Возраст старше 18 лет
• Завершенное радикальное лечение ПРГШ полости рта, носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки или гортани Критерии исключения
• Отказ пациента
• Пациенты с клинической шейкой N0
• Пациенты, перенесшие расслоение шеи до лучевой терапии
• Пациенты, клинически неоперабельные по какой-либо причине

Исследователи Департамента оториноларингологии, хирургии головы и шеи и аудиологии Капитолийского региона, Ригшоспиталет Сигне Б. Грэм, Якоб Х. Расмуссен, Ирен Вессель и Кристиан фон Бухвальд. Отделение онкологии, Отделение лучевой терапии, Ригхоспиталь Иван Р. Фогелиус и Йеппе Фрибург Отделение онкологии, Больница Херлев Эло Вернер Андерсен Отделение клинической физиологии и ядерной медицины, Больница Ригхос Барбара М. Фишер и Даниела Деянович Отделение клинической физиологии и ядерной медицины, Херлев Шарлотта Бирк Christensen Отделение патологии, Rigshospitalet Giedrius Lelkaitis, Зеландия Отделение оториноларингологии, хирургии головы и шеи, больница Køge Gitte Hvilsom Отделение онкологии, больница Næstved Mohammad Farhadi Отделение клинической физиологии и ядерной медицины, больница Køge Oriol Puig Calvo Распространение результатов Результаты ли положительные, отрицательные или неубедительные будут опубликованы в международных рецензируемых журналах и представлены на национальных и международных конференциях.