RP2/RP3 v kombinaci s atezolizumabem a bevacizumabem pro léčbu pacientů s CRC

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Histologická nebo cytologická diagnostika kolorektálního adenokarcinomu, který je neresekovatelný nebo metastatický.
3. Měli progresi onemocnění nebo netolerovali léčebné protokoly, které zahrnovaly irinotekan a oxaliplatinu. Terapie řízené receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo receptorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) jsou povoleny jako součást předchozí terapie, pokud je to indikováno. Jiné než uvedené předchozí terapie nejsou povoleny.
4. Má alespoň 1 měřitelný nádor o nejdelším průměru ≥1 cm (nebo ≥1,5 cm nejkratšího průměru u lymfatických uzlin).
5. Má injekční nádor(y) o celkovém průměru nejméně 1 cm.
6. Musí být ochoten dát souhlas k poskytnutí archivních vzorků biopsie nádoru získaných během 90 dnů před screeningem nebo čerstvé biopsie nádoru odebrané v den 1 léčby nebo dříve.

7. Má dostatečnou hematologickou funkci, včetně:

   • Počet bílých krvinek ≥2,0 × 10^9/l
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l
   • Absolutní počet lymfocytů ≥0,8× 10^9/l
   • Počet krevních destiček ≥75 × 10^9/l
   • Hemoglobin ≥8 g/dl (transfuze povoleny; pacient však nesmí být závislý na transfuzi).

8. Má dostatečnou funkci jater, včetně:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN; kromě pacientů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 × ULN)
   • Sérový albumin ≥2,8 g/dl
   • Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza (ALT)≤3,0 × ULN (nebo ≤5,0 × ULN, jsou-li přítomny jaterní metastázy).
9. Má adekvátní funkci ledvin, definovanou jako sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (měřeno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči).

10. Protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN (nebo mezinárodní normalizační poměr [INR] ≤ 1,3) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.

    Poznámka: Pacienti, kteří jsou na chronické antikoagulační léčbě, mohou být zařazeni, pokud INR před léčbou <2,5. U pacientů vyžadujících hlubokou injekci RP2/RP3 musí být INR v době injekce <1,5.

11. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
12. Ženy a muži s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se vyvarují otěhotnění nebo oplodnění partnerky a že budou dodržovat požadavky na vysoce účinnou antikoncepci během období léčby a alespoň (a) 90 dnů po poslední dávce RP2 nebo RP3 nebo (b) 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo (c) 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, podle toho, co je delší.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní test na beta-lidský choriový lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru s minimální citlivostí 25 IU/l nebo ekvivalentních jednotek β-hCG během 72 hodin před první dávkou a negativní těhotenství v moči test na D-1.
14. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje ochotu splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil více než 3 linie terapie CRC.
2. Má onemocnění s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-H)/deficientní opravou nesprávného párování DNA (dMMR).

3. Je detekována známá akutní nebo chronická hepatitida B (definovaná jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známý akutní nebo chronický virus hepatitidy C (HCV; definovaný jako HCV RNA [kvalitativní]).

   Poznámka: Pacienti, kteří byli účinně léčeni, mají nárok na zařazení. Pacienti musí být negativní na HBsAg a HCV RNA.

4. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

   Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno, pokud není nařízeno místním zdravotnickým úřadem nebo klinicky indikováno.

5. Měl systémovou infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotika nebo jinou závažnou infekci během 14 dnů před podáním dávky.
6. S aktivními významnými herpetickými infekcemi nebo předchozími komplikacemi infekce HSV-1 (např. herpetická keratitida nebo encefalitida). Poznámka: Pacienti se sporadickými opary mohou být zařazeni, pokud v době 1. dne nejsou přítomny žádné aktivní opary.
7. Aktivní nebo v anamnéze metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.
8. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
9. Makroskopická intravaskulární invaze do jakékoli velké krevní cévy, jako je hlavní portální žíla, jaterní žíla, plicní tepny nebo žíly, aorta nebo dutá žíla.
10. Měl významnou krvácivou příhodu během posledních 12 měsíců, která vystavuje pacienta neodůvodnitelnému riziku krvácení z hlubokých intratumorálních injekčních postupů na základě hodnocení zkoušejícího nebo hodnocení intervenčního radiologa.
11. Anamnéza významného onemocnění srdce a cév včetně myokarditidy nebo městnavého srdečního selhání (definovaného jako funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association) nebo nestabilní angina pectoris, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od randomizace.
12. Nekontrolovaná infekce.
13. Anamnéza nebo důkaz psychiatrického onemocnění, zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru představovaly riziko pro bezpečnost pacienta nebo zasahovat do hodnocení, postupů nebo dokončení studie.
14. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele
15. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění, jako je autoimunitní tyreoiditida a kolitida vyžadující systémovou imunomodulační léčbu. Poznámka: Přihlásit se mohou pacienti s diabetes mellitus, dystyreózou bez autoimunitního mechanismu a revmatoidní artritidou, kteří nevyžadují imunomodulační léčbu.
16. Intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky v anamnéze, (neinfekční) pneumonitida, která vyžadovala steroidy, nebo v současné době má pneumonitidu.
17. Vyžaduje intermitentní nebo chronické užívání systémových (perorálních nebo IV) antivirotik se známou antiherpetickou aktivitou (např. acyklovir).
18. Dostal živou vakcínu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce nebo SARS-CoV-2 jsou obecně inaktivované vakcíny a jsou povoleny (další pokyny naleznete v části 6.11.2). Živé/oslabené vakcíny (jako jsou intranazální vakcíny proti chřipce) nejsou povoleny.
19. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do fáze následného sledování hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

20. Stavy vyžadující léčbu imunosupresivními léky do 30 dnů. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávka steroidů jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

    Poznámka: Pacienti, kteří vyžadují krátkou léčbu (≤ 7 dní) kortikosteroidy (např. jako profylaxi pro zobrazovací studie kvůli přecitlivělosti na kontrastní látky), nejsou vyloučeni. Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, pouze pokud dávka nepřesahuje 10 mg/den ekvivalentu prednisonu.

21. Stavy, při kterých nelze antikoagulační léčbu bezpečně zastavit v periprocedurálním období, nebo pacienti na kumadinu s cílovým INR >2,5 nebo které nelze dočasně vrátit na INR ≤1,7.
22. Léčba rostlinnými přípravky (např. bylinnými doplňky nebo tradiční čínskou medicínou) určenými k obecné podpoře zdraví nebo k léčbě studovaného onemocnění během 2 týdnů před léčbou.
23. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
24. Velká operace ≤ 28 dní před zahájením léčby bevacizumabem nebo předpokládaná velká operace během studie. Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby ve studii adekvátně zotavit a před zahájením léčby bevacizumabem musí mít adekvátní hojení ran na základě posouzení zkoušejícího nebo chirurga.
25. Život ohrožující toxicita v anamnéze související s předchozí imunitní terapií (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body [např. , CD40, 4-1BB]) s výjimkou těch, u kterých je nepravděpodobné, že se opakují, nebo se očekává, že budou zvládnutelné standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi). Jednotlivé případy by měly být v případě potřeby projednány s lékařským monitorem.
26. Přítomnost nádorů jater, u kterých se odhaduje, že napadají více než jednu třetinu jater.
27. Předchozí chemoembolizace, radioembolizace nebo jiné lokoregionální jaterní procedury na léze (lézích) vybrané pro intratumorální injekci.