RP2/RP3 em combinação com atezolizumabe e bevacizumabe para o tratamento de pacientes com CCR

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.
2. Diagnóstico histológico ou citológico de adenocarcinoma colorretal irressecável ou metastático.
3. Tiveram progressão da doença ou foram intolerantes a protocolos de tratamento que incluíam irinotecano e oxaliplatina. As terapias direcionadas ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou ao receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) são permitidas como parte da terapia anterior, se indicadas. Terapias anteriores diferentes das listadas não são permitidas.
4. Tem pelo menos 1 tumor mensurável de ≥1 cm de diâmetro mais longo (ou ≥1,5 cm de diâmetro mais curto para linfonodos).
5. Tem tumor(is) injetável(is) de pelo menos 1 cm de diâmetro total agregado.
6. Deve estar disposto a fornecer amostras de biópsia de tumor de arquivo obtidas dentro de 90 dias antes da triagem, ou uma biópsia de tumor recente coletada no dia 1 do tratamento ou antes.

7. Tem função hematológica adequada, incluindo:

   • Contagem de glóbulos brancos ≥2,0 × 10^9/L
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥0,8 × 10^9/L
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 10^9/L
   • Hemoglobina ≥8 g/dL (transfusões permitidas; entretanto, o paciente não deve ser dependente de transfusão).

8. Tem função hepática adequada, incluindo:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN; exceto pacientes com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas, que devem ter bilirrubina total <3,0 × LSN)
   • Albumina sérica ≥2,8 g/dL
   • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × LSN (ou ≤5,0 × LSN, se houver metástases hepáticas).
9. Tem função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN ou depuração de creatinina ≥30 mL/minuto (medida usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas).

10. Tempo de protrombina ≤1,5 ​​× LSN (ou razão de normalização internacional [INR] ≤1,3) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.

    Nota: Os pacientes que estão em terapia anticoagulante crônica podem ser inscritos se o INR pré-tratamento <2,5. Para pacientes que necessitam de injeção profunda de RP2/RP3, o INR deve ser <1,5 no momento da injeção.

11. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.
12. Pacientes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutivo devem concordar em evitar engravidar ou engravidar uma parceira e aderir aos requisitos de contracepção altamente eficazes durante o período de tratamento e por pelo menos (a) 90 dias após a última dose de RP2 ou RP3 ou (b) 5 meses após a última dose de atezolizumabe ou (c) 6 meses após a última dose de bevacizumabe, o que for mais longo.
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana coriônica (β-hCG) com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-hCG dentro de 72 horas antes da primeira dose e uma gravidez negativa na urina teste em D-1.
14. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui disposição para cumprir os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu mais de 3 linhas de terapia para CRC.
2. Tem alta instabilidade de microssatélite (MSI-H)/deficiência de reparo de incompatibilidade de DNA (dMMR).

3. Hepatite B aguda ou crônica conhecida (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C aguda ou crônica conhecida (HCV; definido como RNA do HCV [qualitativo] detectado).

   Nota: Os pacientes que foram tratados de forma eficaz são elegíveis para inscrição. Os pacientes devem ser negativos para HBsAg e HCV RNA.

4. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

   Observação: O teste de HIV não é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local ou clinicamente indicado.

5. Teve infecção sistêmica que requer antibióticos intravenosos (IV) ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da administração.
6. Com infecções herpéticas ativas significativas ou complicações prévias de infecção por HSV-1 (por exemplo, ceratite herpética ou encefalite). Observação: pacientes com herpes labial esporádico podem ser inscritos, desde que não haja herpes labial ativo no momento do dia 1
7. Ativo ou histórico de metástases no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
8. Malignidade prévia ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
9. Invasão intravascular macroscópica em qualquer grande vaso sanguíneo, como a veia porta principal, veia hepática, artérias ou veias pulmonares, aorta ou veia cava.
10. Teve um evento hemorrágico significativo nos últimos 12 meses que coloca o paciente em risco injustificável de sangramento devido a procedimentos de injeção intratumoral profunda com base na avaliação do investigador ou na avaliação do radiologista intervencionista.
11. Histórico de doença vascular cardíaca significativa, incluindo miocardite ou insuficiência cardíaca congestiva (definida como Classificação Funcional III ou IV da New York Heart Association), ou angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a randomização.
12. Infecção descontrolada.
13. Histórico ou evidência de doença psiquiátrica, abuso de substâncias ou qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção das descritas acima) que, na opinião do investigador ou do monitor médico, representaria um risco à segurança do paciente ou interferir na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.
14. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento
15. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita, como tireoidite autoimune e colite que requer tratamento imunomodulador sistêmico. Nota: Pacientes com diabetes mellitus, distireoidismo sem mecanismo autoimune e artrite reumatóide que não requerem tratamento imunomodulador podem se inscrever.
16. História de doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia no momento.
17. Requer uso intermitente ou crônico de antivirais sistêmicos (orais ou IV) com atividade anti-herpética conhecida (por exemplo, aciclovir).
18. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: As vacinas contra influenza sazonal para injeção ou SARS-CoV-2 geralmente são vacinas inativadas e são permitidas (consulte a Seção 6.11.2 para obter orientações adicionais). Vacinas vivas/atenuadas (como as vacinas intranasais contra influenza) não são permitidas.
19. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for maior, após a última dose do agente experimental anterior.

20. Condições que requerem tratamento com medicamentos imunossupressores dentro de 30 dias. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

    Nota: Os pacientes que necessitam de um ciclo breve (≤7 dias) de corticosteroides (por exemplo, como profilaxia para estudos de imagem devido à hipersensibilidade a agentes de contraste) não são excluídos. Doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos são permitidas, somente se a dose não exceder 10 mg/dia equivalente a prednisona.

21. Condições nas quais as terapias anticoagulantes não podem ser interrompidas com segurança no período periprocedimento ou pacientes em uso de coumadina com INR alvo >2,5 ou que não podem ser temporariamente revertidos para INR ≤1,7.
22. Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral da saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes do tratamento.
23. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
24. Cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes do início do bevacizumabe ou cirurgia de grande porte antecipada durante o estudo. Observação: Se um paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente antes de iniciar o tratamento do estudo e deve ter cicatrização adequada da ferida, com base na avaliação do investigador ou do cirurgião, antes de iniciar o bevacizumabe.
25. História de toxicidade com risco de vida relacionada a terapia imunológica anterior (por exemplo, tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico [por exemplo , CD40, 4-1BB]), exceto aqueles que são improváveis ​​de recorrer ou devem ser controlados com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal). Casos individuais devem ser discutidos com um Monitor Médico, se necessário.
26. Presença de tumores hepáticos que se estima invadir mais de um terço do fígado.
27. Quimioembolização prévia, radioembolização ou outros procedimentos loco-regionais direcionados ao fígado para a(s) lesão(ões) selecionada(s) para injeção intratumoral.