RP2/RP3 w skojarzeniu z atezolizumabem i bewacyzumabem w leczeniu pacjentów z CRC

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
2. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne gruczolakoraka jelita grubego, który jest nieoperacyjny lub z przerzutami.
3. Miały progresję choroby lub nietolerancję protokołów leczenia, które obejmowały irynotekan i oksaliplatynę. Terapie ukierunkowane na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub receptor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) są dozwolone jako część wcześniejszej terapii, jeśli istnieją wskazania. Wcześniejsze terapie inne niż wymienione są niedozwolone.
4. Ma co najmniej 1 mierzalny guz o najdłuższej średnicy ≥1 cm (lub ≥1,5 cm najkrótszej średnicy w przypadku węzłów chłonnych).
5. Ma nadający się do wstrzyknięcia guz(y) o łącznej średnicy co najmniej 1 cm.
6. Musi wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnych próbek biopsji guza pobranych w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub świeżej biopsji guza pobranej w 1. dniu leczenia lub wcześniej.

7. Ma odpowiednią funkcję hematologiczną, w tym:

   • Liczba białych krwinek ≥2,0 × 10^9/l
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/l
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,8×10^9/L
   • Liczba płytek krwi ≥75 × 10^9/l
   • Hemoglobina ≥8 g/dl (transfuzje dozwolone, jednak pacjent nie może być zależny od transfuzji).

8. Ma odpowiednią czynność wątroby, w tym:

   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN; z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić <3,0 × GGN)
   • Albumina surowicy ≥2,8 g/dl
   • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3,0 × GGN (lub ≤5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).
9. Ma odpowiednią czynność nerek, zdefiniowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min (mierzony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu).

10. Czas protrombinowy ≤1,5 ​​× GGN (lub międzynarodowy współczynnik normalizacji [INR] ≤1,3) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.

    Uwaga: Pacjenci przewlekle leczeni antykoagulantami mogą zostać włączeni do badania, jeśli INR przed leczeniem <2,5. W przypadku pacjentów wymagających głębokiego wstrzyknięcia RP2/RP3, INR musi wynosić <1,5 w momencie wstrzyknięcia.

11. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 1.
12. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na uniknięcie zajścia w ciążę lub zapłodnienia partnera oraz przestrzegać wysoce skutecznych zasad antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej (a) 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki RP2 lub RP3 lub (b) 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub (c) 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta-hCG (β-hCG) w surowicy o minimalnej czułości 25 j.m./l lub równoważnych jednostek β-hCG w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki oraz ujemny wynik ciąży w moczu test na D-1.
14. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje gotowość do przestrzegania wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał więcej niż 3 linie terapii CRC.
2. Ma chorobę z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) / niedoborem naprawy niedopasowanych zasad sparowania DNA (dMMR).

3. Znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywne) lub znane ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV; zdefiniowane jako HCV RNA [jakościowe] zostało wykryte).

   Uwaga: Pacjenci, którzy zostali skutecznie wyleczeni, kwalifikują się do rejestracji. Pacjenci muszą być ujemni pod względem HBsAg i HCV RNA.

4. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

   Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia lub jest to klinicznie wskazane.

5. Miał ogólnoustrojowe zakażenie wymagające dożylnego (IV) antybiotyku lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed podaniem dawki.
6. Z aktywnymi istotnymi infekcjami opryszczkowymi lub wcześniejszymi powikłaniami infekcji HSV-1 (np. opryszczkowe zapalenie rogówki lub zapalenie mózgu). Uwaga: Pacjenci ze sporadyczną opryszczką mogą zostać włączeni, o ile w 1. dniu nie występują aktywne opryszczki
7. Czynne lub przebyte przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
8. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które najwyraźniej zostały wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
9. Makroskopowa inwazja wewnątrznaczyniowa do dowolnego dużego naczynia krwionośnego, takiego jak główna żyła wrotna, żyła wątrobowa, tętnice lub żyły płucne, aorta lub żyła główna.
10. Miał znaczące krwawienie w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które naraża pacjenta na nieuzasadnione ryzyko krwawienia z zabiegów głębokiego wstrzyknięcia do guza na podstawie oceny badacza lub oceny radiologa interwencyjnego.
11. Historia istotnej choroby naczyniowej serca, w tym zapalenia mięśnia sercowego lub zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako klasyfikacja funkcjonalna III lub IV według New York Heart Association), lub niestabilnej dławicy piersiowej, poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji.
12. Niekontrolowana infekcja.
13. Historia lub dowód choroby psychicznej, nadużywania substancji lub jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego zaburzenia, stanu lub choroby (z wyjątkiem opisanych powyżej), które w opinii Badacza lub Monitora Medycznego mogłyby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta lub ingerować w ocenę, procedury lub zakończenie badania.
14. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjenta opinia prowadzącego badanie
15. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, taka jak autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zapalenie jelita grubego, wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunomodulującego. Uwaga: Pacjenci z cukrzycą, dysfunkcją tarczycy bez mechanizmu autoimmunologicznego i reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie wymagają leczenia immunomodulującego, mogą zostać zarejestrowani.
16. Historia śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecnie ma zapalenie płuc.
17. Wymaga przerywanego lub przewlekłego stosowania ogólnoustrojowych (doustnych lub dożylnych) leków przeciwwirusowych o znanej aktywności przeciwopryszczkowej (np. acyklowir).
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań lub SARS-CoV-2 są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone (dodatkowe wskazówki znajdują się w części 6.11.2). Żywe/atenuowane szczepionki (takie jak donosowe szczepionki przeciw grypie) nie są dozwolone.
19. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę kontrolną badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

20. Stany wymagające leczenia lekami immunosupresyjnymi w ciągu 30 dni. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

    Uwaga: Nie wyklucza się pacjentów wymagających krótkiego kursu (≤7 dni) kortykosteroidów (np. w ramach profilaktyki badań obrazowych z powodu nadwrażliwości na środki kontrastowe). Fizjologiczne dawki zastępcze ogólnoustrojowych kortykosteroidów są dozwolone tylko wtedy, gdy dawka nie przekracza równoważnika 10 mg/dobę prednizonu.

21. Stany, w których nie można bezpiecznie przerwać leczenia przeciwzakrzepowego w okresie okołozabiegowym lub pacjenci leczeni kumadyną z docelowym INR >2,5 lub których nie można czasowo odwrócić do INR ≤1,7.
22. Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
23. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
24. Poważna operacja ≤28 dni przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem lub przewidywana poważna operacja podczas badania. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem leczenia bewacizumabem musiał odpowiednio wyzdrowieć i odpowiednio zagoić ranę, na podstawie oceny badacza lub oceny chirurga.
25. Historia toksyczności zagrażającej życiu związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego [np. , CD40, 4-1BB]) z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny lub które można opanować za pomocą standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczowym). W razie potrzeby indywidualne przypadki należy omówić z monitorem medycznym.
26. Obecność guzów wątroby, które według szacunków zajmują więcej niż jedną trzecią wątroby.
27. Uprzednia chemoembolizacja, radioembolizacja lub inne miejscowo-regionalne zabiegi ukierunkowane na wątrobę w zmianach wybranych do wstrzyknięcia do guza.