RP2/RP3 в комбинации с атезолизумабом и бевацизумабом для лечения пациентов с КРР

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥18 лет.
2. Гистологический или цитологический диагноз нерезектабельной или метастатической колоректальной аденокарциномы.
3. Прогрессирование заболевания или непереносимость протоколов лечения, включающих иринотекан и оксалиплатин. Терапия, направленная на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), разрешена как часть предыдущей терапии, если это указано. Предыдущие методы лечения, отличные от перечисленных, не допускаются.
4. Имеет как минимум 1 поддающуюся измерению опухоль ≥1 см в наибольшем диаметре (или ≥1,5 см в наименьшем диаметре для лимфатических узлов).
5. Имеет инъекционную опухоль (опухоли) не менее 1 см в совокупном диаметре.
6. Должен быть готов предоставить архивные образцы биопсии опухоли, полученные в течение 90 дней до скрининга, или свежую биопсию опухоли, собранную в 1-й день лечения или ранее.

7. Имеет адекватную гематологическую функцию, в том числе:

   • Количество лейкоцитов ≥2,0 × 10^9/л
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,8×10^9/л
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л
   • Гемоглобин ≥8 г/дл (переливания разрешены, однако пациент не должен зависеть от переливаний).

8. Имеет адекватную функцию печени, в том числе:

   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН; за исключением пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень, у которых общий билирубин должен быть <3,0 × ВГН)
   • Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл
   • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 × ВГН (или ≤5,0 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени).
9. Имеет адекватную функцию почек, определяемую как уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН или клиренс креатинина ≥30 мл/мин (определяемый по формуле Кокрофта-Голта или по 24-часовому сбору мочи).

10. Протромбиновое время ≤1,5×ВГН (или международное нормализаторское отношение [МНО] ≤1,3) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5×ВГН.

    Примечание. Пациенты, получающие постоянную антикоагулянтную терапию, могут быть включены в исследование, если МНО до лечения <2,5. Для пациентов, которым требуется глубокая инъекция RP2/RP3, МНО должно быть <1,5 во время инъекции.

11. Статус эффективности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
12. Пациенты женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом должны согласиться избегать беременности или оплодотворения партнера и соблюдать требования высокоэффективной контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум (а) 90 дней после последней дозы RP2 или RP3 или (b) 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или (c) 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, в зависимости от того, что дольше.
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-хорионический хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентных единиц β-ХГЧ в течение 72 часов до первой дозы и отрицательный результат анализа мочи на беременность. тест на Д-1.
14. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает готовность соблюдать требования и ограничения, перечисленные в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.

Критерий исключения:

1. Получил более 3 линий терапии КРР.
2. Имеет микросателлитную нестабильность-высокую (MSI-H)/дефицитную репарацию несоответствия ДНК (dMMR).

3. Известный острый или хронический гепатит B (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или известный острый или хронический вирус гепатита C (HCV; определяется как РНК HCV [качественный]).

   Примечание. Пациенты, прошедшие эффективное лечение, имеют право на участие. Пациенты должны быть отрицательными на HBsAg и РНК ВГС.

4. Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

   Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения или не имеет клинических показаний.

5. Имела системную инфекцию, требующую внутривенного (в/в) введения антибиотиков, или другую серьезную инфекцию в течение 14 дней до введения дозы.
6. С активными значительными герпетическими инфекциями или предшествующими осложнениями инфекции HSV-1 (например, герпетический кератит или энцефалит).
7. Активные или имеющиеся в анамнезе метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
8. Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
9. Макроскопическая внутрисосудистая инвазия в любой крупный кровеносный сосуд, такой как главная воротная вена, печеночная вена, легочные артерии или вены, аорта или полая вена.
10. Имело место значительное кровотечение в течение последних 12 месяцев, что подвергает пациента неоправданному риску кровотечения в результате процедур глубокой внутриопухолевой инъекции на основании оценки исследователя или интервенционной радиологической оценки.
11. Наличие в анамнезе значительного сердечно-сосудистого заболевания, включая миокардит или застойную сердечную недостаточность (определяемую как функциональная классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), или нестабильную стенокардию, серьезную неконтролируемую сердечную аритмию или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после рандомизации.
12. Неконтролируемая инфекция.
13. История или доказательства психического заболевания, злоупотребления психоактивными веществами или любого другого клинически значимого расстройства, состояния или заболевания (за исключением перечисленных выше), которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, могут представлять риск для безопасности пациента. или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.
14. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя
15. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, такое как аутоиммунный тиреоидит и колит, требующее системного иммуномодулирующего лечения. Примечание. К участию допускаются пациенты с сахарным диабетом, дистиреозом без аутоиммунного механизма и ревматоидным артритом, не требующие иммуномодулирующего лечения.
16. Лекарственно-индуцированное интерстициальное заболевание легких в анамнезе, (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или пневмонит в настоящее время.
17. Требуется периодическое или постоянное применение системных (пероральных или внутривенных) противовирусных препаратов с известной противогерпетической активностью (например, ацикловир).
18. Получил живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций или вакцины против SARS-CoV-2, как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены (дополнительные указания см. в разделе 6.11.2). Живые/аттенуированные вакцины (например, интраназальные вакцины против гриппа) не допускаются.
19. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что больше, после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

20. Состояния, требующие лечения иммунодепрессантами в течение 30 дней. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная доза стероидов для надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

    Примечание: пациенты, которым требуется короткий курс (≤7 дней) кортикостероидов (например, в качестве профилактики для визуализирующих исследований из-за гиперчувствительности к контрастным веществам), не исключаются. Физиологическая заместительная доза системных кортикостероидов разрешена, только если доза не превышает 10 мг/день в эквиваленте преднизолона.

21. Состояния, при которых антикоагулянтная терапия не может быть безопасно прекращена в перипроцедурный период или у пациентов, принимающих кумадин, с целевым МНО > 2,5 или при которых нельзя временно снизить МНО до ≤ 1,7.
22. Лечение растительными препаратами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до лечения.
23. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
24. Обширная операция ≤28 дней до начала приема бевацизумаба или предполагаемая серьезная операция во время исследования. Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно восстановиться до начала исследуемого лечения и должно иметь адекватное заживление ран, на основании оценки исследователя или оценки хирурга, до начала лечения бевацизумабом.
25. Опасная для жизни токсичность в анамнезе, связанная с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любым другим антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек [например, , CD40, 4-1BB]), за исключением тех, рецидив которых маловероятен или ожидается, что его можно будет контролировать с помощью стандартных контрмер (например, заместительная гормональная терапия после адреналового кризиса). Индивидуальные случаи следует обсудить с медицинским монитором, если это необходимо.
26. Наличие опухолей печени, которые, по оценкам, поражают более одной трети печени.
27. Предшествующая химиоэмболизация, радиоэмболизация или другие местно-регионарные процедуры, направленные на поражение печени, в пораженные участки, выбранные для внутриопухолевой инъекции.