RP2/RP3 i kombination med Atezolizumab og Bevacizumab til behandling af patienter med CRC

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år.
2. Histologisk eller cytologisk diagnose af kolorektalt adenokarcinom, der er inoperabelt eller metastatisk.
3. Har haft sygdomsprogression eller været intolerant over for behandlingsprotokoller, der inkluderede irinotecan og oxaliplatin. Behandlinger rettet mod epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR) er tilladt som en del af den tidligere behandling, hvis det er indiceret. Andre tidligere behandlinger end de anførte er ikke tilladt.
4. Har mindst 1 målbar tumor på ≥1 cm i længste diameter (eller ≥1,5 cm korteste diameter for lymfeknuder).
5. Har injicerbar(e) tumor(er) på mindst 1 cm i samlet diameter.
6. Skal være villig til at give samtykke til at levere arkiverede tumorbiopsiprøver, der er opnået inden for 90 dage før screening, eller en frisk tumorbiopsi indsamlet på dag 1 af behandlingen eller tidligere.

7. Har tilstrækkelig hæmatologisk funktion, herunder:

   • Antal hvide blodlegemer ≥2,0 × 10^9/L
   • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 10^9/L
   • Absolut lymfocyttal ≥0,8× 10^9/L
   • Blodpladeantal ≥75 × 10^9/L
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL (transfusioner tilladt; patienten må dog ikke være transfusionsafhængig).

8. Har tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN; undtagen patienter med Gilbert syndrom eller levermetastaser, som skal have en total bilirubin på <3,0 × ULN)
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dL
   • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase (ALT)≤3,0 × ULN (eller ≤5,0 × ULN, hvis levermetastaser er til stede).
9. Har tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/minut (målt ved hjælp af Cockcroft-Gault-formel eller ved 24-timers urinopsamling).

10. Protrombintid ≤1,5 ​​× ULN (eller internationalt normaliseringsforhold [INR] ≤1,3) og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Bemærk: Patienter, der er i kronisk antikoagulantbehandling, kan blive optaget, hvis forbehandlingens INR<2,5. For patienter, der har behov for en dyb injektion af RP2/RP3, skal INR være <1,5 på injektionstidspunktet.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 til 1.
12. Kvindelige og mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at undgå at blive gravide eller at imprægnere en partner og overholde højeffektive præventionskrav i behandlingsperioden og i mindst (a) 90 dage efter den sidste dosis af RP2 eller RP3 eller (b) 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller (c) 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, alt efter hvad der er længst.
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human chorionisk human choriongonadotropin (β-hCG) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder β-hCG inden for 72 timer før den første dosis og en negativ uringraviditet test på D-1.
14. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter villighed til at overholde kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget mere end 3 behandlingslinjer for CRC.
2. Har mikrosatellit ustabilitet-høj (MSI-H)/deficient DNA mismatch repair (dMMR) sygdom.

3. Kendt akut eller kronisk hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt akut eller kronisk hepatitis C virus (HCV; defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

   Bemærk: Patienter, der er blevet effektivt behandlet, er berettiget til tilmelding. Patienter skal være negative for HBsAg og HCV RNA.

4. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.

   Bemærk: Testning for HIV er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af lokale sundhedsmyndigheder eller klinisk indiceret.

5. Havde systemisk infektion, der krævede intravenøs (IV) antibiotika eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før dosering.
6. Med aktive betydelige herpetiske infektioner eller tidligere komplikationer af HSV-1-infektion (f.eks. herpetisk keratitis eller encephalitis). Bemærk: Patienter med sporadiske forkølelsessår kan tilmeldes, så længe der ikke er aktive forkølelsessår til stede på tidspunktet for dag 1
7. Aktiv eller tidligere metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.
8. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
9. Makroskopisk intravaskulær invasion i ethvert stort blodkar, såsom hovedportvenen, levervenen, lungearterierne eller venerne, aorta eller vena cava.
10. Havde en betydelig blødningshændelse inden for de sidste 12 måneder, der sætter patienten i uberettiget risiko for blødning fra dybe intratumorale injektionsprocedurer baseret på Investigator vurdering eller interventionel radiolog vurdering.
11. Anamnese med signifikant kardiologisk sygdom, inklusive myokarditis eller kongestiv hjerteinsufficiens (defineret som New York Heart Association Functional Classification III eller IV), eller ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter randomisering.
12. Ukontrolleret infektion.
13. Anamnese eller bevis for psykiatrisk sygdom, stofmisbrug eller enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter efterforskerens eller lægemonitorens mening ville udgøre en risiko for patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.
14. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker
15. Aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom såsom autoimmun thyroiditis og colitis, der kræver systemisk immunmodulerende behandling. Bemærk: Patienter med diabetes mellitus, dysthyroidisme uden en autoimmun mekanisme og leddegigt, som ikke kræver immunmodulerende behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.
16. Anamnese med lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller i øjeblikket har pneumonitis.
17. Kræver intermitterende eller kronisk brug af systemiske (orale eller IV) antivirale midler med kendt antiherpetisk aktivitet (f.eks. acyclovir).
18. Har modtaget en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion eller SARS-CoV-2 er generelt inaktiverede vacciner og er tilladt (se afsnit 6.11.2 for yderligere vejledning). Levende/svækkede vacciner (såsom intranasale influenzavacciner) er ikke tilladt.
19. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der har været 4 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst, efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

20. Tilstande, der kræver behandling med immunsuppressiv medicin inden for 30 dage. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionssteroiddosis er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

    Bemærk: Patienter, der har behov for en kort kur (≤7 dage) med kortikosteroider (f.eks. som profylakse til billeddiagnostiske undersøgelser på grund af overfølsomhed over for kontrastmidler), er ikke udelukket. Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er kun tilladt, hvis dosis ikke overstiger 10 mg/dag prednisonækvivalent.

21. Tilstande, hvor antikoagulerende behandlinger ikke kan stoppes sikkert i den periproceduelle periode eller patienter på coumadin med en mål-INR >2,5, eller som ikke kan vendes midlertidigt til INR ≤1,7.
22. Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før behandling.
23. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
24. Større operation ≤28 dage før påbegyndelse af bevacizumab eller forventet større operation under undersøgelsen. Bemærk: Hvis en patient modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have tilstrækkelig sårheling baseret på investigators vurdering eller kirurgens vurdering, før bevacizumab påbegyndes.
25. Anamnese med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immun-checkpoint-veje [f.eks. , CD40, 4-1BB]) undtagen dem, der sandsynligvis ikke vil gentage sig eller forventes at kunne håndteres med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter binyrekrise). Individuelle tilfælde bør diskuteres med en medicinsk monitor, hvis det er nødvendigt.
26. Tilstedeværelse af levertumorer, der skønnes at invadere mere end en tredjedel af leveren.
27. Forudgående kemoembolisering, radioembolisering eller andre lokoregionale leverrettede procedurer til den eller de læsioner, der er udvalgt til intratumoral injektion.