RP2/RP3 in combinazione con atezolizumab e bevacizumab per il trattamento di pazienti con CRC

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni di età.
2. Diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma colorettale non resecabile o metastatico.
3. Hanno avuto progressione della malattia o erano intolleranti ai protocolli di trattamento che includevano irinotecan e oxaliplatino. Le terapie dirette al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o al recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) sono consentite come parte della terapia precedente, se indicate. Non sono ammesse precedenti terapie diverse da quelle elencate.
4. Ha almeno 1 tumore misurabile di ≥1 cm di diametro più lungo (o ≥1,5 cm di diametro più corto per i linfonodi).
5. Ha tumore(i) iniettabile(i) di almeno 1 cm di diametro totale aggregato.
6. Deve essere disposto ad acconsentire a fornire campioni di biopsia tumorale d'archivio ottenuti entro 90 giorni prima dello screening o una nuova biopsia tumorale raccolta il giorno 1 del trattamento o prima.

7. Ha un'adeguata funzione ematologica, tra cui:

   • Conta dei globuli bianchi ≥2,0 × 10^9/L
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L
   • Conta linfocitaria assoluta ≥0,8× 10^9/L
   • Conta piastrinica ≥75 × 10^9/L
   • Emoglobina ≥8 g/dL (trasfusioni consentite; tuttavia, il paziente non deve essere dipendente dalla trasfusione).

8. Ha un'adeguata funzionalità epatica, tra cui:

   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN; ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche, che devono avere una bilirubina totale <3,0 × ULN)
   • Albumina sierica ≥2,8 g/dL
   • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3,0 × ULN (o ≤5,0 × ULN, se sono presenti metastasi epatiche).
9. Ha una funzionalità renale adeguata, definita come creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina ≥30 ml/minuto (misurata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore).

10. Tempo di protrombina ≤1,5 ​​× ULN (o rapporto internazionale di normalizzazione [INR] ≤1,3) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Nota: i pazienti che sono in terapia anticoagulante cronica possono essere arruolati se l'INR pretrattamento <2,5. Per i pazienti che richiedono un'iniezione profonda di RP2/RP3, l'INR deve essere <1,5 al momento dell'iniezione.

11. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
12. Le pazienti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di evitare una gravidanza o di mettere incinta un partner e aderire ai requisiti contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno (a) 90 giorni dopo l'ultima dose di RP2 o RP3 o (b) 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o (c) 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
13. Le donne in età fertile devono avere un test sierico negativo della beta-gonadotropina corionica umana corionica umana (β-hCG) con una sensibilità minima di 25 UI/L o unità equivalenti di β-hCG entro 72 ore prima della prima dose e una gravidanza nelle urine negativa prova su D-1.
14. In grado di fornire un consenso informato firmato che includa la volontà di rispettare i requisiti e le restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto più di 3 linee di terapia per CRC.
2. Malattia con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H)/deficienza di riparazione del mismatch del DNA (dMMR).

3. Epatite B acuta o cronica nota (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C acuta o cronica nota (HCV; definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).

   Nota: i pazienti che sono stati trattati in modo efficace sono idonei per l'arruolamento. I pazienti devono essere negativi per HBsAg e HCV RNA.

4. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

   Nota: il test per l'HIV non è richiesto a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale o clinicamente indicato.

5. Aveva un'infezione sistemica che richiedeva antibiotici per via endovenosa (IV) o altra grave infezione entro 14 giorni prima della somministrazione.
6. Con infezioni erpetiche significative attive o precedenti complicanze dell'infezione da HSV-1 (p. es., cheratite erpetica o encefalite).
7. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o precedenti e/o meningite carcinomatosa.
8. Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori curabili localmente che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
9. Invasione intravascolare macroscopica in qualsiasi grande vaso sanguigno come la vena porta principale, la vena epatica, le arterie o le vene polmonari, l'aorta o la vena cava.
10. - Ha avuto un evento di sanguinamento significativo negli ultimi 12 mesi che espone il paziente a un rischio ingiustificabile di sanguinamento da procedure di iniezione intratumorale profonda basate sulla valutazione dello sperimentatore o sulla valutazione del radiologo interventista.
11. - Storia di malattia vascolare cardiaca significativa inclusa miocardite o insufficienza cardiaca congestizia (definita come classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association), o angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla randomizzazione.
12. Infezione incontrollata.
13. Anamnesi o evidenza di malattia psichiatrica, abuso di sostanze o qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, secondo l'opinione dell'investigatore o del monitor medico, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.
14. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, o non è nell'interesse del paziente partecipare, allo parere del ricercatore curante
15. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta come tiroidite autoimmune e colite che richiedono un trattamento immunomodulatore sistemico. Nota: i pazienti con diabete mellito, distiroidismo senza meccanismo autoimmune e artrite reumatoide che non richiedono un trattamento immunomodulante sono autorizzati a iscriversi.
16. Storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite.
17. Richiede l'uso intermittente o cronico di antivirali sistemici (orali o EV) con nota attività antierpetica (p. es., aciclovir).
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione o SARS-CoV-2 sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti (vedere la sezione 6.11.2 per ulteriori indicazioni). I vaccini vivi/attenuati (come i vaccini influenzali intranasali) non sono consentiti.
19. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultima dose del precedente agente sperimentale.

20. Condizioni che richiedono un trattamento con farmaci immunosoppressori entro 30 giorni. Gli steroidi per via inalatoria o topica e la dose di steroidi sostitutivi surrenali sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

    Nota: non sono esclusi i pazienti che richiedono un breve ciclo (≤7 giorni) di corticosteroidi (p. es., come profilassi per studi di imaging a causa di ipersensibilità ai mezzi di contrasto). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, solo se la dose non supera i 10 mg/die di prednisone equivalente.

21. Condizioni in cui le terapie anticoagulanti non possono essere interrotte in modo sicuro nel periodo periprocedurale o pazienti in terapia con cumadin con un INR target >2,5 o che non possono essere temporaneamente riportati a INR ≤1,7.
22. Trattamento con preparati botanici (ad es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) destinati al supporto sanitario generale o al trattamento della malattia in studio entro 2 settimane prima del trattamento.
23. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
24. Intervento chirurgico maggiore ≤28 giorni prima dell'inizio di bevacizumab o intervento chirurgico maggiore previsto durante lo studio. Nota: se un paziente ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente prima di iniziare il trattamento in studio e deve avere un'adeguata guarigione della ferita, in base alla valutazione dello sperimentatore o del chirurgo, prima di iniziare bevacizumab.
25. Storia di tossicità pericolosa per la vita correlata a una precedente terapia immunitaria (p. es., trattamento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint immunitario [p. es. , CD40, 4-1BB]) ad eccezione di quelli che difficilmente si ripresenteranno o che dovrebbero essere gestibili con contromisure standard (p. es., sostituzione ormonale dopo crisi surrenalica). I singoli casi dovrebbero essere discussi con un monitor medico, se necessario.
26. Presenza di tumori epatici che si stima invadano più di un terzo del fegato.
27. - Precedente chemioembolizzazione, radioembolizzazione o altre procedure locoregionali dirette al fegato alla/e lesione/i selezionata/e per l'iniezione intratumorale.