RP2/RP3 yhdistelmänä atetsolitsumabin ja bevasitsumabin kanssa CRC-potilaiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥18 vuotta.
2. Histologinen tai sytologinen diagnoosi kolorektaalisesta adenokarsinoomasta, joka ei ole leikattavissa tai metastaattinen.
3. Sinulla on ollut sairauden eteneminen tai he eivät sietäneet irinotekaania ja oksaliplatiinia sisältäviä hoitomenetelmiä. Epidermaalinen kasvutekijäreseptori (EGFR) tai verisuonten endoteelikasvutekijäreseptori (VEGFR) -ohjatut hoidot ovat sallittuja osana aikaisempaa hoitoa, jos se on aiheellista. Muut kuin luetellut aiemmat hoidot eivät ole sallittuja.
4. Sillä on vähintään yksi mitattavissa oleva kasvain, jonka halkaisija on ≥1 cm (tai lyhyin halkaisija ≥1,5 cm imusolmukkeilla).
5. Sillä on injektoitavia kasvaimia, joiden kokonaishalkaisija on vähintään 1 cm.
6. Hänen on oltava valmis antamaan arkistoituja kasvainbiopsianäytteitä, jotka on otettu 90 päivää ennen seulontaa, tai tuoreen kasvainbiopsian, joka on kerätty ensimmäisenä hoitopäivänä tai aikaisemmin.

7. Sillä on riittävä hematologinen toiminta, mukaan lukien:

   • Valkosolujen määrä ≥2,0 × 10^9/l
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 × 10^9/l
   • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥0,8 × 10^9/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥75 × 10^9/l
   • Hemoglobiini ≥8 g/dl (siirrot sallittu; potilas ei kuitenkaan saa olla verensiirrosta riippuvainen).

8. Sillä on riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN; paitsi potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksametastaaseja, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava <3,0 × ULN)
   • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
   • Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3,0 × ULN (tai ≤5,0 × ULN, jos maksametastaaseja on).
9. Hänellä on riittävä munuaisten toiminta, määriteltynä seerumin kreatiniiniarvona ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistumana ≥30 ml/minuutti (mitattuna Cockcroft-Gault-kaavalla tai 24 tunnin virtsankeräyksellä).

10. Protrombiiniaika ≤1,5 ​​× ULN (tai kansainvälinen normalisointisuhde [INR] ≤1,3) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.

    Huomautus: Potilaat, jotka saavat kroonista antikoagulanttihoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos hoitoa edeltävä INR <2,5. Potilailla, jotka tarvitsevat syvän RP2/RP3-injektion, INR:n on oltava <1,5 injektiohetkellä.

11. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0–1.
12. Lisääntymiskykyisten nais- ja miespotilaiden on sovittava välttävänsä raskaaksi tulemista tai kumppanin raskaaksi tulemista ja noudatettava erittäin tehokkaita ehkäisyvaatimuksia hoitojakson aikana ja vähintään (a) 90 päivän ajan viimeisen RP2- tai RP3-annoksen jälkeen tai (b) 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai (c) 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi.
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -testi, jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava yksikkö β-hCG:tä 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja negatiivinen virtsaraskaus testi D-1:llä.
14. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää halukkuuden noudattaa tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hän on saanut yli 3 hoitolinjaa CRC:hen.
2. Hänellä on mikrosatelliittien epävakauden korkea (MSI-H) / puutteellinen DNA-virheen korjaus (dMMR) -tauti.

3. Tunnettu akuutti tai krooninen B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu akuutti tai krooninen hepatiitti C -virus (HCV; määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan).

   Huomautus: Potilaat, joita on hoidettu tehokkaasti, ovat oikeutettuja mukaan. Potilaiden tulee olla negatiivisia HBsAg- ja HCV-RNA:n suhteen.

4. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

   Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt tai kliinisesti aiheellista.

5. Sinulla oli systeeminen infektio, joka vaati suonensisäistä (IV) antibioottia tai muu vakava infektio 14 päivän kuluessa ennen annostelua.
6. Aktiiviset merkittävät herpeettiset infektiot tai aiemmat HSV-1-infektion komplikaatiot (esim. herpeettinen keratiitti tai enkefaliitti). Huomautus: Potilaat, joilla on satunnaisia ​​huuliherpesä, voidaan ottaa mukaan niin kauan kuin aktiivisia huuliherpesä ei ole päivän 1 aikana.
7. Aktiiviset tai aiemmat keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
8. Aiempi maligniteetti, joka on ollut aktiivinen viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
9. Makroskooppinen suonensisäinen tunkeutuminen mihin tahansa suureen verisuoniin, kuten pääporttilaskimoon, maksalaskimoon, keuhkovaltimoihin tai -laskimoihin, aorttaan tai onttolaskimoon.
10. Hänellä on ollut merkittävä verenvuototapahtuma viimeisen 12 kuukauden aikana, mikä asettaa potilaalle perusteettoman verenvuodon riskin syvästä kasvaimensisäisestä injektiosta tutkijan tai interventioradiologin arvioinnin perusteella.
11. Aiempi merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydänlihastulehdus tai sydämen vajaatoiminta (määritelty New York Heart Associationin toiminnalliseksi luokitukseksi III tai IV), tai epästabiili angina pectoris, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä satunnaistamisesta.
12. Hallitsematon infektio.
13. Aiempi tai näyttö psykiatrisesta sairaudesta, päihteiden väärinkäytöstä tai mistä tahansa muusta kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta tai sairaudesta (lukuun ottamatta yllä mainittuja), jotka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan aiheuttaisivat riskin potilasturvallisuudelle tai häiritä tutkimuksen arviointia, menettelyjä tai loppuun saattamista.
14. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide
15. Aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, kuten autoimmuuninen kilpirauhastulehdus ja paksusuolentulehdus, joka vaatii systeemistä immunomoduloivaa hoitoa. Huomautus: Potilaat, joilla on diabetes mellitus, dystyreoosi ilman autoimmuunimekanismia ja nivelreuma, jotka eivät vaadi immunomoduloivaa hoitoa, voivat ilmoittautua.
16. Aiemmin lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
17. Edellyttää ajoittaista tai kroonista systeemisten (oraalisten tai IV) viruslääkkeiden käyttöä, joilla on tunnettu antiherpeettinen vaikutus (esim. asykloviiri).
18. Hän on saanut elävän rokotteen 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet injektiota varten tai SARS-CoV-2 ovat yleensä inaktivoituja rokotteita ja ne ovat sallittuja (katso lisäohjeita kohdasta 6.11.2). Elävät/heikennetyt rokotteet (kuten intranasaaliset influenssarokotteet) eivät ole sallittuja.
19. Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimukseen tutkittavalla aineella 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin edellisen tutkimusaineen viimeisen annoksen jälkeen on kulunut 4 viikkoa tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi.

20. Tilat, jotka vaativat hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä 30 päivän sisällä. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaava steroidiannos ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

    Huomautus: Potilaita, jotka tarvitsevat lyhyen (≤7 päivää) kortikosteroidikuurin (esim. kuvantamistutkimusten ehkäisynä varjoaineyliherkkyyden vuoksi), ei suljeta pois. Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja vain, jos annos ei ylitä 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia.

21. Tilat, joissa antikoagulanttihoitoa ei voida lopettaa turvallisesti toimenpiteen aikana, tai potilaat, jotka käyttävät kumadiinia, joiden INR-tavoite on >2,5 tai joita ei voida tilapäisesti muuttaa arvoon INR ≤1,7.
22. Hoito kasvitieteellisillä valmisteilla (esim. yrttilisillä tai perinteisillä kiinalaisilla lääkkeillä), jotka on tarkoitettu yleiseen terveydenhuoltoon tai tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon sisällä ennen hoitoa.
23. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
24. Suuri leikkaus ≤ 28 päivää ennen bevasitsumabihoidon aloittamista tai suuri leikkaus tutkimuksen aikana. Huomautus: Jos potilas sai suuren leikkauksen, hänen on oltava toipunut riittävästi ennen tutkimushoidon aloittamista ja hänen on parantunut riittävästi haavan tutkijan tai kirurgin arvion perusteella ennen bevasitsumabihoidon aloittamista.
25. Aiempi immuunihoitoon liittyvä hengenvaarallinen toksisuus (esim. anti-CTLA-4- tai anti-PD-1/PD-L1-hoito tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai immuunijärjestelmän tarkistuspistereitteihin [esim. , CD40, 4-1BB]) lukuun ottamatta niitä, jotka eivät todennäköisesti uusiudu tai joiden odotetaan olevan hallittavissa tavallisilla vastatoimenpiteillä (esim. hormonikorvaus lisämunuaisen kriisin jälkeen). Yksittäisistä tapauksista tulee tarvittaessa keskustella lääkärin kanssa.
26. Maksakasvaimien esiintyminen, joiden arvioidaan tunkeutuvan yli kolmasosaan maksasta.
27. Aiempi kemoembolisaatio, radioembolisaatio tai muut paikallisesti kohdistetut, maksaan kohdistetut toimenpiteet kasvaimensisäiseen injektioon valitulle vauriolle (leesioille).