RP2/RP3 en combinación con atezolizumab y bevacizumab para el tratamiento de pacientes con CCR

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años de edad.
2. Diagnóstico histológico o citológico de adenocarcinoma colorrectal irresecable o metastásico.
3. Haber tenido progresión de la enfermedad o no tolerar los protocolos de tratamiento que incluían irinotecán y oxaliplatino. Las terapias dirigidas al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) están permitidas como parte de la terapia previa si está indicado. No se permiten terapias previas distintas a las enumeradas.
4. Tiene al menos 1 tumor medible de ≥1 cm de diámetro más largo (o ≥1,5 cm de diámetro más corto para los ganglios linfáticos).
5. Tiene tumores inyectables de al menos 1 cm de diámetro total agregado.
6. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento para proporcionar muestras de biopsia de tumor de archivo obtenidas dentro de los 90 días anteriores a la selección, o una biopsia de tumor reciente recolectada el día 1 de tratamiento o antes.

7. Tiene una función hematológica adecuada, que incluye:

   • Recuento de glóbulos blancos ≥2,0 × 10^9/L
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥0,8× 10^9/L
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 10^9/L
   • Hemoglobina ≥8 g/dL (transfusiones permitidas; sin embargo, el paciente no debe ser dependiente de transfusiones).

8. Tiene una función hepática adecuada, que incluye:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior de la normalidad (LSN; excepto pacientes con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas, que deben tener una bilirrubina total <3,0 × LSN)
   • Albúmina sérica ≥2,8 g/dL
   • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (ALT)≤3,0 × ULN (o ≤5,0 × ULN, si hay metástasis hepáticas).
9. Tiene una función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN o aclaramiento de creatinina ≥30 ml/minuto (medido con la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas).

10. Tiempo de protrombina ≤1,5 ​​× ULN (o índice de normalización internacional [INR] ≤1,3) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​×LSN.

    Nota: Los pacientes que reciben terapia anticoagulante crónica pueden inscribirse si el INR previo al tratamiento es <2,5. Para los pacientes que requieren una inyección profunda de RP2/RP3, el INR debe ser <1,5 en el momento de la inyección.

11. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1.
12. Los pacientes femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben aceptar evitar quedar embarazadas o embarazar a una pareja y cumplir con los requisitos de anticoncepción altamente efectivos durante el período de tratamiento y durante al menos (a) 90 días después de la última dosis de RP2 o RP3 o (b) 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o (c) 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, lo que sea más largo.
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (β-hCG) coriónica humana beta en suero negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β-hCG dentro de las 72 horas antes de la primera dosis y un embarazo en orina negativo. prueba en D-1.
14. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye la voluntad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido más de 3 líneas de terapia para CRC.
2. Tiene inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H)/enfermedad de reparación de desajustes de ADN deficiente (dMMR).

3. Hepatitis B aguda o crónica conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C aguda o crónica conocida (VHC; definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

   Nota: Los pacientes que han recibido un tratamiento eficaz son elegibles para la inscripción. Los pacientes deben ser negativos para HBsAg y HCV RNA.

4. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

   Nota: No se requiere la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.

5. Tuvo una infección sistémica que requirió antibióticos intravenosos (IV) u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
6. Con infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección por HSV-1 (p. ej., queratitis herpética o encefalitis).
7. Metástasis activas o antecedentes de sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.
8. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres localmente curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
9. Invasión intravascular macroscópica en cualquier vaso sanguíneo grande, como la vena porta principal, la vena hepática, las arterias o venas pulmonares, la aorta o la vena cava.
10. Tuvo un evento de sangrado significativo en los últimos 12 meses que coloca al paciente en un riesgo injustificable de sangrado por procedimientos de inyección intratumoral profunda según la evaluación del investigador o la evaluación del radiólogo intervencionista.
11. Historial de enfermedad vascular cardíaca significativa, incluida miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
12. Infección descontrolada.
13. Historial o evidencia de enfermedad psiquiátrica, abuso de sustancias o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativa (con la excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, representaría un riesgo para la seguridad del paciente. o interferir con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.
14. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el paciente participar, en el opinión del Investigador tratante
15. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, como tiroiditis y colitis autoinmunes que requieren tratamiento inmunomodulador sistémico. Nota: Se permite la inscripción de pacientes con diabetes mellitus, distiroidismo sin mecanismo autoinmune y artritis reumatoide que no requieran tratamiento inmunomodulador.
16. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actualmente.
17. Requiere el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos) con actividad antiherpética conocida (p. ej., aciclovir).
18. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional o el SARS-CoV-2 generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas (consulte la Sección 6.11.2 para obtener orientación adicional). Las vacunas vivas/atenuadas (como las vacunas intranasales contra la influenza) no están permitidas.
19. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas o 5 semividas del agente, lo que sea más largo, después de la última dosis del agente de investigación anterior.

20. Condiciones que requieren tratamiento con medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días. Los esteroides inhalados o tópicos y la dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.

    Nota: No se excluyen los pacientes que requieren un curso breve (≤7 días) de corticosteroides (p. ej., como profilaxis para estudios de imágenes debido a la hipersensibilidad a los agentes de contraste). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, solo si la dosis no excede el equivalente de prednisona de 10 mg/día.

21. Condiciones en las que las terapias anticoagulantes no se pueden detener de manera segura en el período periprocedimiento o pacientes en coumadin con un INR objetivo> 2.5 o que no se pueden revertir temporalmente a INR ≤1.7.
22. Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas previas al tratamiento.
23. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
24. Cirugía mayor ≤ 28 días antes de comenzar con bevacizumab o cirugía mayor anticipada durante el estudio. Nota: si un paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar el tratamiento del estudio y debe tener una cicatrización adecuada de la herida, según la evaluación del investigador o la evaluación del cirujano, antes de comenzar con bevacizumab.
25. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con una terapia inmunitaria previa (p. ej., tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios [p. ej. , CD40, 4-1BB]), excepto aquellos que es poco probable que recurran o que se espera que sean manejables con contramedidas estándar (p. ej., reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal). Los casos individuales deben ser discutidos con un Monitor Médico si es necesario.
26. Presencia de tumores hepáticos que se estima que invaden más de un tercio del hígado.
27. Quimioembolización previa, radioembolización u otros procedimientos locorregionales dirigidos al hígado en la(s) lesión(es) seleccionada(s) para inyección intratumoral.