RP2/RP3 en association avec l'atezolizumab et le bevacizumab pour le traitement des patients atteints de CCR

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥18 ans.
2. Diagnostic histologique ou cytologique d'adénocarcinome colorectal non résécable ou métastatique.
3. Ont eu une progression de la maladie ou étaient intolérants aux protocoles de traitement qui comprenaient l'irinotécan et l'oxaliplatine. Les thérapies dirigées par le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) sont autorisées dans le cadre de la thérapie précédente si cela est indiqué. Les thérapies antérieures autres que celles énumérées ne sont pas autorisées.
4. A au moins 1 tumeur mesurable de ≥ 1 cm de diamètre le plus long (ou ≥ 1,5 cm de diamètre le plus court pour les ganglions lymphatiques).
5. A une ou des tumeurs injectables d'au moins 1 cm de diamètre total global.
6. Doit être disposé à consentir à fournir des échantillons de biopsie tumorale archivés obtenus dans les 90 jours précédant le dépistage, ou une biopsie tumorale fraîche prélevée le jour 1 du traitement ou plus tôt.

7. A une fonction hématologique adéquate, y compris :

   • Nombre de globules blancs ≥2,0 × 10^9/L
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 10^9/L
   • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,8 × 10 ^ 9/L
   • Numération plaquettaire ≥75 × 10^9/L
   • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusions autorisées ; cependant, le patient ne doit pas être dépendant des transfusions).

8. A une fonction hépatique adéquate, y compris :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN ; sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 × LSN)
   • Albumine sérique ≥2,8 g/dL
   • Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (ou ≤ 5,0 × LSN, si des métastases hépatiques sont présentes).
9. A une fonction rénale adéquate, définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou une clairance de la créatinine ≥ 30 mL/minute (mesurée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou par une collecte d'urine sur 24 heures).

10. Temps de Quick ≤ 1,5 × LSN (ou rapport de normalisation international [INR] ≤ 1,3) et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.

    Remarque : Les patients qui suivent un traitement anticoagulant chronique peuvent être inscrits si l'INR avant le traitement est < 2,5. Pour les patients nécessitant une injection profonde de RP2/RP3, l'INR doit être < 1,5 au moment de l'injection.

11. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1.
12. Les patients féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'éviter de devenir enceintes ou de féconder une partenaire et de respecter les exigences en matière de contraception hautement efficace pendant la période de traitement et pendant au moins (a) 90 jours après la dernière dose de RP2 ou RP3 ou (b) 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou (c) 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, selon la période la plus longue.
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sérique bêta-chorionique humain gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) négatif avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou des unités équivalentes de β-hCG dans les 72 heures précédant la première dose et une grossesse urinaire négative essai à J-1.
14. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut la volonté de se conformer aux exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

1. A reçu plus de 3 lignes de traitement pour le CCR.
2. A une maladie à instabilité élevée des microsatellites (MSI-H)/réparation déficiente des mésappariements de l'ADN (dMMR).

3. Hépatite B aiguë ou chronique connue (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou virus de l'hépatite C aiguë ou chronique connu (VHC ; défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

   Remarque : Les patients qui ont été traités efficacement sont éligibles pour l'inscription. Les patients doivent être négatifs pour l'HBsAg et l'ARN du VHC.

4. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

   Remarque : Le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire, sauf si l'autorité sanitaire locale l'exige ou si cela est cliniquement indiqué.

5. A eu une infection systémique nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ou une autre infection grave dans les 14 jours précédant l'administration.
6. Avec des infections herpétiques actives significatives ou des complications antérieures d'une infection à HSV-1 (par exemple, une kératite herpétique ou une encéphalite).
7. Actif ou antécédent de métastases du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse.
8. Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont apparemment été guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
9. Invasion intravasculaire macroscopique dans tout gros vaisseau sanguin tel que la veine porte principale, la veine hépatique, les artères ou veines pulmonaires, l'aorte ou la veine cave.
10. A eu un événement hémorragique important au cours des 12 derniers mois qui expose le patient à un risque injustifiable de saignement suite à des procédures d'injection intratumorale profonde sur la base de l'évaluation de l'investigateur ou de l'évaluation du radiologue interventionnel.
11. Antécédents de maladie vasculaire cardiaque importante, y compris myocardite ou insuffisance cardiaque congestive (définie par la classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association), ou angor instable, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la randomisation.
12. Infection incontrôlée.
13. Antécédents ou preuves de maladie psychiatrique, de toxicomanie ou de tout autre trouble, état ou maladie cliniquement significatif (à l'exception de ceux décrits ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, poserait un risque pour la sécurité du patient ou interférer avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.
14. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, dans le avis de l'Investigateur traitant
15. Maladie auto-immune active, connue ou suspectée telle que la thyroïdite et la colite auto-immunes nécessitant un traitement immunomodulateur systémique. Remarque : Les patients atteints de diabète sucré, de dysthyroïdie sans mécanisme auto-immun et de polyarthrite rhumatoïde qui ne nécessitent pas de traitement immunomodulateur sont autorisés à s'inscrire.
16. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, ou présente actuellement une pneumonie.
17. Nécessite l'utilisation intermittente ou chronique d'antiviraux systémiques (oraux ou IV) ayant une activité antiherpétique connue (p. ex., acyclovir).
18. A reçu un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection ou SARS-CoV-2 sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés (voir la section 6.11.2 pour des conseils supplémentaires). Les vaccins vivants/atténués (tels que les vaccins intranasaux contre la grippe) ne sont pas autorisés.
19. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il y a eu 4 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

20. Conditions nécessitant un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours. Les stéroïdes inhalés ou topiques et la dose de stéroïdes de remplacement des surrénales sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

    Remarque : Les patients qui nécessitent une brève cure (≤ 7 jours) de corticostéroïdes (par exemple, en tant que prophylaxie pour les études d'imagerie en raison d'une hypersensibilité aux agents de contraste) ne sont pas exclus. Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, uniquement si la dose ne dépasse pas 10 mg/jour d'équivalent prednisone.

21. Conditions dans lesquelles les traitements anticoagulants ne peuvent pas être arrêtés en toute sécurité dans la période périprocédurale ou patients sous coumadin avec un INR cible> 2,5 ou qui ne peuvent pas être temporairement inversés à INR ≤ 1,7.
22. Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien de la santé générale ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant le traitement.
23. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
24. Chirurgie majeure ≤ 28 jours avant le début du bevacizumab ou chirurgie majeure prévue pendant l'étude. Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate avant de commencer le traitement de l'étude et doit avoir une cicatrisation adéquate, sur la base de l'évaluation de l'investigateur ou de l'évaluation du chirurgien, avant de commencer le bevacizumab.
25. Antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à une thérapie immunitaire antérieure (p. ex., traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire [p. ex. , CD40, 4-1BB]), à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire ou dont on s'attend à ce qu'ils soient gérables avec des contre-mesures standard (p. ex., remplacement hormonal après une crise surrénalienne). Les cas individuels doivent être discutés avec un moniteur médical si nécessaire.
26. Présence de tumeurs du foie dont on estime qu'elles envahissent plus d'un tiers du foie.
27. Chimioembolisation, radioembolisation ou autres procédures locorégionales dirigées vers le foie sur la ou les lésions sélectionnées pour l'injection intratumorale.