RP2/RP3 i kombinasjon med Atezolizumab og Bevacizumab for behandling av pasienter med CRC

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥18 år.
2. Histologisk eller cytologisk diagnose av kolorektalt adenokarsinom som er uopererbart eller metastatisk.
3. Har hatt sykdomsprogresjon eller vært intolerant overfor behandlingsprotokoller som inkluderte irinotekan og oksaliplatin. Behandlinger rettet mot epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) eller vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) er tillatt som en del av den forrige behandlingen hvis indisert. Andre tidligere behandlinger enn de som er oppført er ikke tillatt.
4. Har minst 1 målbar svulst på ≥1 cm i lengste diameter (eller ≥1,5cm korteste diameter for lymfeknuter).
5. Har injiserbar(e) svulst(er) på minst 1 cm i total diameter.
6. Må være villig til å samtykke til å gi arkivprøver av tumorbiopsi innhentet innen 90 dager før screening, eller en ny tumorbiopsi samlet inn på dag 1 av behandlingen eller tidligere.

7. Har tilstrekkelig hematologisk funksjon, inkludert:

   • Antall hvite blodlegemer ≥2,0 × 10^9/L
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 10^9/L
   • Absolutt antall lymfocytter ≥0,8× 10^9/L
   • Blodplateantall ≥75 × 10^9/L
   • Hemoglobin ≥8 g/dL (transfusjoner tillatt; pasienten må imidlertid ikke være transfusjonsavhengig).

8. Har tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN; unntatt pasienter med Gilbert syndrom eller levermetastaser, som må ha en total bilirubin på <3,0 × ULN)
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dL
   • Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase (ALT)≤3,0 × ULN (eller ≤5,0 × ULN, hvis levermetastaser er tilstede).
9. Har adekvat nyrefunksjon, definert som serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN eller kreatininclearance ≥30 ml/minutt (målt med Cockcroft-Gault-formel eller ved 24-timers urinsamling).

10. Protrombintid ≤1,5 ​​× ULN (eller internasjonalt normaliseringsforhold [INR] ≤1,3) og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN.

    Merk: Pasienter som er på kronisk antikoagulantbehandling kan bli registrert hvis forbehandlingen INR<2,5. For pasienter som trenger en dyp injeksjon av RP2/RP3, må INR være <1,5 ved injeksjonstidspunktet.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 til 1.
12. Kvinnelige og mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å unngå å bli gravide eller impregnere en partner og overholde kravene til svært effektiv prevensjon under behandlingsperioden og i minst (a) 90 dager etter siste dose av RP2 eller RP3 eller (b) 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller (c) 6 måneder etter siste dose med bevacizumab, avhengig av hva som er lengst.
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum beta-human korionisk humant koriongonadotropin (β-hCG)-test med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av β-hCG innen 72 timer før første dose og negativ uringraviditet test på D-1.
14. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer vilje til å overholde kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt mer enn 3 behandlingslinjer for CRC.
2. Har mikrosatellitt instabilitet-høy (MSI-H)/mangelfull DNA mismatch repair (dMMR) sykdom.

3. Kjent akutt eller kronisk hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent akutt eller kronisk hepatitt C-virus (HCV; definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist).

   Merk: Pasienter som har blitt effektivt behandlet er kvalifisert for registrering. Pasienter må være negative for HBsAg og HCV RNA.

4. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

   Merk: Testing for HIV er ikke nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter eller klinisk indisert.

5. Hadde systemisk infeksjon som krevde intravenøs (IV) antibiotika eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før dosering.
6. Med aktive betydelige herpetiske infeksjoner eller tidligere komplikasjoner av HSV-1-infeksjon (f.eks. herpetisk keratitt eller encefalitt). Merk: Pasienter med sporadiske forkjølelsessår kan registreres så lenge ingen aktive forkjølelsessår er tilstede på tidspunktet for dag 1
7. Aktiv eller tidligere metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.
8. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
9. Makroskopisk intravaskulær invasjon i et hvilket som helst stort blodkar som hovedportvenen, levervenen, lungearteriene eller venene, aorta eller vena cava.
10. Hadde en betydelig blødningshendelse i løpet av de siste 12 månedene som setter pasienten i en uforsvarlig risiko for blødning fra dype intratumorale injeksjonsprosedyrer basert på utredningsvurdering eller intervensjonsradiologvurdering.
11. Anamnese med betydelig hjerte-karsykdom inkludert myokarditt eller kongestiv hjertesvikt (definert som New York Heart Association Functional Classification III eller IV), eller ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter randomisering.
12. Ukontrollert infeksjon.
13. Anamnese eller bevis på psykiatrisk sykdom, rusmisbruk eller annen klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sykdom (med unntak av de som er skissert ovenfor) som, etter etterforskerens eller den medisinske overvåkerens oppfatning, vil utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.
14. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker
15. Aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som autoimmun tyreoiditt og kolitt som krever systemisk immunmodulerende behandling. Merk: Pasienter med diabetes mellitus, dysthyroidisme uten autoimmun mekanisme og revmatoid artritt som ikke krever immunmodulerende behandling har tillatelse til å registrere seg.
16. Anamnese med medikamentindusert interstitiell lungesykdom, (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider, eller som for tiden har pneumonitt.
17. Krever intermitterende eller kronisk bruk av systemiske (orale eller IV) antivirale midler med kjent antiherpetisk aktivitet (f.eks. acyclovir).
18. Har mottatt en levende vaksine innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon eller SARS-CoV-2 er generelt inaktiverte vaksiner og er tillatt (se avsnitt 6.11.2 for ytterligere veiledning). Levende/svekkede vaksiner (som intranasale influensavaksiner) er ikke tillatt.
19. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker eller 5 halveringstider av midlet, avhengig av hva som er lengst, etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet.

20. Tilstander som krever behandling med immundempende medisiner innen 30 dager. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

    Merk: Pasienter som trenger en kort kur (≤7 dager) med kortikosteroider (f.eks. som profylakse for bildediagnostikk på grunn av overfølsomhet overfor kontrastmidler) er ikke ekskludert. Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, bare hvis dosen ikke overstiger 10 mg/dag prednisonekvivalent.

21. Tilstander der antikoagulasjonsbehandlinger ikke kan stoppes på en sikker måte i den periproseduelle perioden eller pasienter på coumadin med mål-INR >2,5 eller som ikke kan reverseres midlertidig til INR ≤1,7.
22. Behandling med botaniske preparater (f.eks. urtetilskudd eller tradisjonelle kinesiske medisiner) beregnet på generell helsestøtte eller for å behandle sykdommen som studeres innen 2 uker før behandling.
23. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
24. Større kirurgi ≤28 dager før oppstart av bevacizumab eller forventet større kirurgi under studien. Merk: Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha restituert seg tilstrekkelig før studiebehandlingen startet og må ha tilstrekkelig sårheling, basert på etterforskerens vurdering eller kirurgens vurdering, før oppstart av bevacizumab.
25. Historie med livstruende toksisitet relatert til tidligere immunterapi (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller andre antistoffer eller medikamenter som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier [f.eks. , CD40, 4-1BB]) bortsett fra de som sannsynligvis ikke vil gjenta seg eller forventes å være håndterbare med standard mottiltak (f.eks. hormonerstatning etter binyrekrise). Individuelle tilfeller bør diskuteres med en medisinsk monitor om nødvendig.
26. Tilstedeværelse av levertumorer som anslås å invadere mer enn en tredjedel av leveren.
27. Tidligere kjemoembolisering, radioembolisering eller andre lokoregionale leverrettede prosedyrer til lesjonen(e) valgt for intratumoral injeksjon.