RP2/RP3 in combinatie met atezolizumab en bevacizumab voor de behandeling van patiënten met CRC

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥18 jaar.
2. Histologische of cytologische diagnose van colorectaal adenocarcinoom dat inoperabel of metastatisch is.
3. ziekteprogressie hebben gehad of intolerant waren voor behandelingsprotocollen die irinotecan en oxaliplatine bevatten. Op epidermale groeifactorreceptor (EGFR) of vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) gerichte therapieën zijn toegestaan ​​als onderdeel van de eerdere therapie, indien geïndiceerd. Andere dan de vermelde eerdere therapieën zijn niet toegestaan.
4. Heeft ten minste 1 meetbare tumor van ≥1 cm langste diameter (of ≥1,5 cm kortste diameter voor lymfeklieren).
5. Heeft injecteerbare tumor(en) met een totale totale diameter van ten minste 1 cm.
6. Moet bereid zijn in te stemmen met het verstrekken van gearchiveerde tumorbiopsiemonsters die binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening zijn verkregen, of een nieuwe tumorbiopsie die op dag 1 van de behandeling of eerder is afgenomen.

7. Heeft een adequate hematologische functie, waaronder:

   • Aantal witte bloedcellen ≥2,0 × 10^9/L
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 10^9/L
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥0,8× 10^9/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 10^9/L
   • Hemoglobine ≥8 g/dL (transfusies toegestaan; patiënt mag echter niet transfusieafhankelijk zijn).

8. Heeft een adequate leverfunctie, waaronder:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN; behalve patiënten met het syndroom van Gilbert of levermetastasen, die een totaal bilirubine van <3,0 × ULN moeten hebben)
   • Serumalbumine ≥2,8 g/dl
   • Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3,0 × ULN (of ≤5,0 × ULN, als levermetastasen aanwezig zijn).
9. Heeft een adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN of creatinineklaring ≥30 ml/minuut (gemeten met de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling).

10. Protrombinetijd ≤1,5 ​​x ULN (of internationale normalisatieratio [INR] ≤1,3) en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN.

    Opmerking: Patiënten die chronische antistollingstherapie volgen, kunnen worden ingeschreven als de INR voor de behandeling <2,5. Voor patiënten die een diepe injectie van RP2/RP3 nodig hebben, moet de INR <1,5 zijn op het moment van injectie.

11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0 tot 1.
12. Vrouwelijke en mannelijke reproductieve patiënten moeten ermee instemmen om zwangerschap of het impregneren van een partner te voorkomen en zich te houden aan de vereisten voor zeer effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste (a) 90 dagen na de laatste dosis RP2 of RP3 of (b) 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of (c) 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab, afhankelijk van welke periode het langst is.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-bèta-humaan chorion-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-test hebben met een minimale gevoeligheid van 25 IE/L of equivalente eenheden β-hCG binnen 72 uur vóór de eerste dosis en een negatieve urinezwangerschap test op D-1.
14. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief de bereidheid om te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft meer dan 3 therapielijnen gekregen voor CRC.
2. Heeft microsatelliet instabiliteit-hoge (MSI-H) / deficiënte DNA mismatch reparatie (dMMR) ziekte.

3. Bekende acute of chronische hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend acuut of chronisch hepatitis C-virus (HCV; gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

   Opmerking: patiënten die effectief zijn behandeld, komen in aanmerking voor inschrijving. Patiënten moeten negatief zijn voor HBsAg en HCV RNA.

4. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

   Opmerking: Testen op HIV is niet vereist, tenzij verplicht gesteld door de lokale gezondheidsautoriteit of klinisch geïndiceerd.

5. Had binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering een systemische infectie waarvoor intraveneuze (IV) antibiotica nodig was of een andere ernstige infectie.
6. Met actieve significante herpesinfecties of eerdere complicaties van HSV-1-infectie (bijv. Herpetische keratitis of encefalitis). Opmerking: patiënten met sporadische koortslippen kunnen worden ingeschreven zolang er geen actieve koortslippen aanwezig zijn op het moment van dag 1
7. Actieve of voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
8. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die blijkbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
9. Macroscopische intravasculaire invasie in een groot bloedvat, zoals de hoofdpoortader, leverader, longslagaders of -aders, aorta of vena cava.
10. Heeft in de afgelopen 12 maanden een significante bloeding gehad waardoor de patiënt een ongerechtvaardigd risico loopt op bloedingen door diepe intratumorale injectieprocedures op basis van de beoordeling door de onderzoeker of de beoordeling door een interventieradioloog.
11. Geschiedenis van significante hart- en vaatziekten, waaronder myocarditis of congestief hartfalen (gedefinieerd als New York Heart Association Functional Classification III of IV), of onstabiele angina, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of myocardinfarct binnen 6 maanden na randomisatie.
12. Ongecontroleerde infectie.
13. Voorgeschiedenis van of bewijs van psychiatrische ziekte, middelenmisbruik of enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of de medische toezichthouder, een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt of de studieevaluatie, -procedures of -afronding verstoren.
14. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend Onderzoeker
15. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte zoals auto-immuun thyroïditis en colitis die een systemische immunomodulerende behandeling vereisen. Opmerking: patiënten met diabetes mellitus, dysthyreoïdie zonder auto-immuunmechanisme en reumatoïde artritis die geen immunomodulerende behandeling nodig hebben, mogen zich inschrijven.
16. Geschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of heeft momenteel pneumonitis.
17. Vereist intermitterend of chronisch gebruik van systemische (orale of IV) antivirale middelen met bekende antiherpetische activiteit (bijv. Aciclovir).
18. Heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie of SARS-CoV-2 zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan ​​(zie paragraaf 6.11.2 voor aanvullende richtlijnen). Levende/verzwakte vaccins (zoals de intranasale griepvaccins) zijn niet toegestaan.
19. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang er 4 weken of 5 halfwaardetijden van het middel zijn verstreken, afhankelijk van wat langer is, na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel.

20. Aandoeningen die behandeling met immunosuppressiva binnen 30 dagen vereisen. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

    Opmerking: Patiënten die een korte kuur (≤7 dagen) corticosteroïden nodig hebben (bijv. als profylaxe voor beeldvormingsonderzoeken vanwege overgevoeligheid voor contrastmiddelen) worden niet uitgesloten. Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn alleen toegestaan ​​als de dosis niet hoger is dan 10 mg/dag prednison-equivalent.

21. Aandoeningen waarbij antistollingsbehandelingen niet veilig kunnen worden stopgezet in de periprocedurele periode of patiënten die coumadine gebruiken met een beoogde INR >2,5 of die niet tijdelijk kan worden teruggedraaid naar INR ≤1,7.
22. Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de bestudeerde ziekte binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling te behandelen.
23. Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
24. Grote operatie ≤28 dagen voorafgaand aan het starten van bevacizumab of verwachte grote operatie tijdens het onderzoek. Opmerking: als een patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet deze voldoende hersteld zijn voordat met de studiebehandeling wordt begonnen en moet de wond voldoende genezen zijn, op basis van de beoordeling door de onderzoeker of de chirurg, voordat met bevacizumab wordt begonnen.
25. Voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit in verband met eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten [bijv. , CD40, 4-1BB]) behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze terugkeren of waarvan wordt verwacht dat ze beheersbaar zijn met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na bijniercrisis). Individuele gevallen moeten indien nodig worden besproken met een medische monitor.
26. Aanwezigheid van levertumoren die naar schatting meer dan een derde van de lever binnendringen.
27. Voorafgaande chemo-embolisatie, radio-embolisatie of andere locoregionale levergerichte procedures voor de laesie(s) geselecteerd voor intratumorale injectie.