Účinek na nealkoholické ztučnění jater u pacientů s diabetem mellitus 2. typu se žaludečním inhibičním polypeptidem/analogem peptidu 1 podobnému glukagonu

Pozadí:

V posledních několika desetiletích cirhóza nealkoholické steatohepatitidy (NASH) související s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) předstihla všechny ostatní příčiny jaterní cirhózy v rozvinutém světě, sekundární k rostoucí epidemii obezity a diabetes mellitus 2. typu. Prevalence NAFL se odhaduje na 30 % v rozvinutých pracích a téměř jedna pětina z nich NFALD progreduje do NASH, u 20 % z nich se vyvine jaterní cirhóza, která následně vede k selhání jater a hepatocelulárnímu karcinomu (HCC). Roční náklady na zdravotní péči přímo přisuzované NAFLD překračují 35 miliard EUR v předních evropských zemích (Spojené království, Francie, Německo a Itálie) a více než 100 miliard USD ve Spojených státech, zatímco na Středním východě tyto náklady nejsou známy. Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je definováno jako tuková infiltrace jater nesouvisející s nadbytkem alkoholu nebo jinými obvyklými příčinami jaterní steatózy (např. virová nebo autoimunitní hepatitida nebo sekundární k léčbě) a zahrnuje spektrum od steatózy, steatohepatitidy a fibrózy až po cirhózu; je nyní celosvětově nejčastější příčinou chronického onemocnění jater. Ačkoli většina pacientů s NAFLD nemusí progredovat do pokročilé fibrózy nebo cirhózy, vzhledem k vysoké prevalenci je počet pacientů s cirhózou stále vysoký a nyní je v Evropě hlavní indikací pro transplantaci jater. Údaje o globální prevalenci pro NAFLD naznačují, že region Středního východu má jednu z nejvyšších prevalencí až 32 %. Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je důležitým rizikovým faktorem pro nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) s nedávnou metaanalýzou ukazující, že globální prevalence NAFLD mezi pacienty s T2DM je přibližně 55,5 % bez konkrétních dostupných údajů pro populaci Emirati s ohledem na NAFLD u pacientů s T2DM. Obezita je dalším dobře známým rizikovým faktorem a u obézních pacientů je vysoká prevalence NAFLD, přičemž až 65 % lidí s obezitou I-II stupně (BMI = 30-39,9 kg/m2) au 85 % pacientů s obezitou III. stupně (BMI = 40-59 kg/m2) s NAFLD.

Spojené arabské emiráty (SAE) mají jednu z nejvyšších prevalencí diabetu mellitu typu 2 na světě s 16,4 % dospělé populace s diagnózou tohoto onemocnění podle Mezinárodní federace diabetu. Spojené arabské emiráty mají také nejvyšší prevalenci obezity, která se od roku 1989 do roku 2017 zdvojnásobila, v současné době patří mezi 40 nejlepších zemí světa s odhadovanou mírou prevalence 31,7 % při použití limitu indexu tělesné hmotnosti (BMI) 30 kg/m2. Tato míra bude podstatně vyšší, pokud novější definice etnicky specifického BMI odřízne obezitu (tj. > 25 kg/m2 při obezitě), což je relevantnější pro asijskou populaci. Přítomnost obou těchto stavů znamená, že SAE pravděpodobně mají velmi vysokou prevalenci NAFLD u pacientů s diabetem i obezitou.

Test zlatého standardu pro identifikaci NALFD a nealkoholické steatohepatitidy (NASH) je jaterní biopsie. Biopsie jater je však invazivní výkon a je spojen s komplikacemi. Neinvazivní metoda využívající přechodnou elastografii řízenou vibracemi (VCTE) využívající FibroScan poskytuje měření tuhosti jater (LSM) vyjádřené v kilopascalech (kPa), které koreluje s pokročilými stádii fibrózy, jako je F3 (přemosťující fibróza) s LSM 9,9-13,9 KPa a F4 (pokročilé zjizvení nebo cirhóza) docela dobře a objevily se jako alternativa k invazivní jaterní biopsii. Mezi další neinvazivní nástroje používané k detekci přítomnosti pokročilé fibrózy u NAFLD patří klinické/biochemické skórovací systémy, jako je skóre fibrózy NAFLD (NFS) a index FIB-4, index poměru aspartátaminotransferázy (AST) k trombocytům (APRI), Enhanced Liver Fibrosis panel, Hepascore; a zobrazovací techniky jako VCTE nebo magnetická rezonanční elastografie (MRE). NFS je založeno na šesti klinických/biochemických proměnných včetně věku, přítomnosti zhoršené glukózy nalačno nebo diabetu, indexu tělesné hmotnosti (BMI), počtu krevních destiček, albuminu a poměru AST/ALT (alanin aminotransferáza). Nedávná velká metaanalýza ukázala, že NFS má plochu pod operační křivkou přijímače (AUROC) 0,85 pro predikci pokročilých stadií fibrózy, jako je F3 (přemosťující fibróza) a F4 (pokročilé zjizvení nebo cirhóza) se skóre 0,676 nebo více. 67% senzitivita a 97% specificita pro identifikaci přítomnosti pokročilé fibrózy. Nedávná studie, která porovnávala různá riziková skóre a elastografii (včetně MRE a VCTE) s jaterní histologií k identifikaci fibrózy NAFLD, ukázala, že NFS byly lepší než jiné indexy, jako je BARD, APRI a poměr AST/ALT; a bylo zjištěno, že je stejně dobré jako MRE a FIB-4 pro predikci pokročilé fibrózy u pacientů s biopsií prokázanou NAFLD. Nedávná doporučení proto doporučují NFS jako klinicky užitečný nástroj pro identifikaci pacientů s NAFLD s vyšší pravděpodobností pokročilé fibrózy (F3 nebo F4).

V současné době se pro NALFD používají různé způsoby léčby. Současné pokyny Americké asociace pro studium onemocnění jater naznačují, že pioglitazon může zlepšit histologický vzhled u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a NASH, zatímco vitamín E může být přínosem pro nediabetickou populaci, zatímco GLP-1 analgoua, jako je liraglutid, by mohla být prospěšná. není dostatek důkazů pro jeho rutinní použití u pacientů s NASH.

Neexistují žádné aktuální údaje o použití Tirzepatidu s NAFLD v emirátské populaci. Podle nejlepšího vědomí autorů neexistuje žádná literatura. Tato studie nabízí našemu centru a univerzitě ve Spojených arabských emirátech jako první na světě tuto studii vyzkoušet bez jakýchkoli známých rizik a publikovat nová a jedinečná data.

Cílem této studie bylo posoudit účinky analogů GLP-1 (subkutánní tirzepatid nebo perorální semaglutid) na snížení obsahu tuku a ztuhlosti jater (pomocí neinvazivních zobrazovacích metod) u pacientů s prokázanou pokročilou jaterní fibrózou s diabetes mellitus 2. místní obyvatelstvo.

Konkrétní cíle:

Primární cíl:

Zjistit, zda analog GLP-1 způsobuje snížení jaterního tuku při zobrazování u pacienta s diabetem mellitus 2. typu a NAFLD v naší populaci

Sekundární cíle Zhodnotit jakékoli změny v jaterních testech/biochemickém profilu Zjistit zlepšení skóre fibrózy NAFLD a jeho vztah k měření jaterního tuku Zjistit zlepšení fyzických parametrů, jako je hmotnost, BMI, krevní tlak Zjistit zlepšení glykémie, HbA1c K posouzení jakýchkoli hlášených nežádoucích účinků nebo snášenlivosti této kombinace u místní populace

Metody, konkrétní úkoly a časový harmonogram:

NÁVRH STUDIE Jedná se o prospektivní otevřenou randomizovanou studii dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu navštěvujících diabetologickou kliniku Tawam Hospital splňující níže uvedená výběrová kritéria

SBĚR DAT:

Dospělí pacienti s diabetes mellitus 2. typu navštěvující kliniku Tawam Hospital Diabetes, u kterých je identifikováno ztučnění jater buď pomocí ultrazvuku nebo biochemického parametru NFS. . Skóre fibrózy NAFLD (NFS) bude vypočítáno pomocí publikovaného vzorce (dostupného na webových stránkách http://gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/).

Vyšetřovatelé se budou snažit zahrnout minimálně 30 pacientů splňujících níže uvedená výběrová kritéria. Bude získán informovaný písemný souhlas a skupina obdrží analogy GLP-1 (subkutánní tirzepatid nebo perorální semaglutid). Dávka perorálního semaglutidu bude 3 mg denně po dobu 30 dnů (zahájení) a pokud se dávka zvýší na 7 mg denně po dobu 6 měsíců, zatímco dávka Tirzepatidu je 0,25 mg jednou týdně po dobu 4 týdnů, pak 0,5 mg jednou týdně. Krevní testy budou provedeny na začátku, po 3 měsících léčby a po 6 měsících léčby. Zobrazování jater (fibroscan a/nebo MRI měření tuku) bude provedeno na začátku a po 6 měsících, aby se zjistilo, zda došlo k nějaké změně.